早期積極液體復蘇對初始評估未達到重型標準的急性胰腺炎患者的影響研究

劉俊，武鵬宇，劉莉，孫曉濱*

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見急腹癥之一，總體病死率約為5%，但重型AP患者病死率高達30%～50%。雖然多數初始臨床表現為非重型的AP患者經治療后預后良好，但仍有10%～20%的AP患者因初始臨床表現較輕而被忽視并最終進展為重型AP。液體復蘇可糾正低血容量和器官灌注不足，是AP早期治療的關鍵環節。目前，關于初始評估為重型AP患者的液體復蘇研究較充分，采用目標導向性液體復蘇已基本達成共識［1］，但對于初始評估為非重型的AP患者，是否需行早期積極液體復蘇及最佳補液總量、補液速率、補液效果等仍缺乏臨床研究數據或未達成共識，同時早期積極液體復蘇對非重型AP向重型AP轉化及預后的影響尚無定論。本研究為回顧性病例對照研究，旨在探討早期積極液體復蘇對初始評估未達到重型標準的AP患者的影響，以期為此類患者的液體復蘇方案制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取成都市第三人民醫院消化科2018-01-01至2018-12-31收治的初始評估未達到重型標準的AP患者219例，根據入院后24 h液體復蘇總量分為對照組118例（液體復蘇總量<3 200 ml）和觀察組101例（液體復蘇總量≥3 200 ml）。兩組患者性別、年齡、體質指數、腹痛時間、三酰甘油、飲酒率、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數（BISAP）評分［2］、病因、AP分型及使用抑酸藥物、抗生素、抑制胰酶分泌藥物者所占比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），觀察組患者吸煙率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。本研究經成都市第三人民醫院倫理委員會審核批準（倫理審批編號：成都三院［2019］S-13號），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between acute pancreatitis patients receiving regular and active fluid resuscitation

本研究價值：

本研究根據入院后24 h液體復蘇總量對初始評估未達到重型標準的急性胰腺炎（AP）患者進行對比分析，發現早期積極液體復蘇（入院后24 h液體復蘇總量大于入院后48 h液體復蘇總量的1/2或≥3 200 ml）有利于改善此類患者臨床轉歸，提高液體復蘇達標率，降低重型AP進展風險，且與初始AP嚴重程度（輕型或中度重型）無關，對此類患者液體復蘇方案的制定有一定參考價值。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）初始評估符合2012年改良亞特蘭大標準［3］中的輕型和中度重型AP分型標準，其中輕型AP指具備AP的臨床表現和生物化學改變、不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發癥、通常在1～2周恢復、病死率極低，中度重型AP指具備AP的臨床表現和生物化學改變、伴有一過性器官功能衰竭（48 h內可自行恢復）或伴有局部/全身并發癥但不存在持續性器官功能衰竭（48 h內不能自行恢復），而對于有發展為重癥趨勢的AP患者，需定期監測各項生命體征并持續評估；（3）發病至入院治療時間<48 h。排除標準：（1）嚴重心、腦、肺、肝、腎疾病或功能障礙；（2）惡性腫瘤；（3）入院即需行機械通氣、血液凈化及高級生命支持；（4）糖尿病酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒；（5）入院1周內死亡；（6）妊娠期女性。

1.3 液體復蘇達標標準 符合以下4項中的2項及以上為液體復蘇達標：（1）心率<120次/min；（2）平均動脈壓為65～85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）尿量≥1 ml·kg-1·h-1；（4）血細胞比容（HCT）≤ 35%［4］。

1.4 治療方法 兩組患者入院后均給予抑酸、抑制胰酶、抗炎等常規治療，膽源性AP患者及合并感染者給予抗感染治療。對照組患者采用常規液體復蘇：給予乳酸鈉林格注射液（四川美大康佳樂藥業有限公司生產，國藥準字H20043897，規格：500 ml）5 ml·kg-1·h-1；每6 h評估1次液體復蘇達標情況，入院后24 h液體復蘇總量<3 200 ml。觀察組患者采用積極液體復蘇：給予乳酸鈉林格注射液10 ml·kg-1·h-1；每6 h評估1次液體復蘇達標情況，入院后24 h液體復蘇總量≥3 200 ml。

1.5 觀察指標 （1）比較兩組患者入院后24、48、72 h液體復蘇總量；（2）比較兩組患者臨床轉歸，包括禁食水時間、住院時間、行機械通氣情況、行有創/介入治療情況、轉重癥監護室（ICU）情況、死亡情況及胰腺壞死（影像學檢查結果提示）、多器官功能障礙綜合征（MODS）、全身炎癥反應綜合征（SIRS）發生情況；（3）比較兩組患者治療后3、7 d液體復蘇達標率及轉為重型AP者所占比例，重型AP判斷標準：具備AP的臨床表現和生物化學改變并伴有持續性器官功能衰竭（不能自行恢復的呼吸衰竭、心力衰竭或腎衰竭且持續48 h以上，可累及1個或多個器官）［3］；（4）亞組分析：比較兩組患者中轉為重型AP與未轉為重型AP者治療后3、7 d腹痛時間、C反應蛋白（CRP）、HCT，并比較采用不同及相同液體復蘇方案治療的不同AP分型患者的臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例。

2 結果

2.1 液體復蘇總量 觀察組患者入院后24 h液體復蘇總量大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者入院后48、72 h液體復蘇總量比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者入院后24、48、72 h液體復蘇總量比較（±s，ml）Table 2 Comparison of total volume of fluid resuscitation administered 24，48 and 72 hours after admission between acute pancreatitis patients receiving regular and active fluid resuscitation

表2 兩組患者入院后24、48、72 h液體復蘇總量比較（±s，ml）Table 2 Comparison of total volume of fluid resuscitation administered 24，48 and 72 hours after admission between acute pancreatitis patients receiving regular and active fluid resuscitation

組別 例數 入院后24 h 入院后48 h 入院后72 h對照組 118 2 151±746 7 155±3 115 10 963±4 918觀察組 101 4 400±1 054 6 579±2 745 10 048±4 141 t值 18.410 1.442 1.474 P值 <0.001 0.151 0.142

2.2 臨床轉歸 觀察組患者禁食水時間長于對照組，SIRS發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者住院時間、行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例、病死率、胰腺壞死及MODS發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床轉歸比較Table 3 Comparison of clinical outcome between acute pancreatitis patients receiving regular and active fluid resuscitation

2.3 液體復蘇達標率及轉為重型AP者所占比例 觀察組患者治療后3、7 d液體復蘇達標率高于對照組，轉為重型AP者所占比例低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后3、7 d液體復蘇達標率及轉為重型AP者所占比例比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of rate of reaching the improved criteria by fluid resuscitation and rate of progression to severe acute pancreatitis 3 and 7 days after treatment between acute pancreatitis patients receiving regular and active fluid resuscitation

2.4 亞組分析

2.4.1 對照組患者中轉為重型AP與未轉為重型AP患者腹痛時間、CRP、HCT比較 治療后3 d，對照組患者中轉為重型AP 14例，轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間及入院時CRP、HCT比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5；治療后7 d，對照組患者中轉為重型AP 29例，轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間、入院時及治療后3 d CRP和HCT比較，差異亦無統計學意義（P>0.05），見表6。

表5 對照組患者中治療后3 d轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間及入院時CRP、HCT比較〔M（P25，P75）〕Table 5 Comparison of abdominal pain time，CRP and HCT at admission in acute pancreatitis patients receiving regular fluid resuscitation by prevalence of progression to severe acute pancreatitis 3 days after treatment

表6 對照組患者中治療后7 d轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間、入院時及治療后3 d CRP和HCT比較Table 6 Comparison of abdominal pain time，CRP and HCT at admission and 3 days after treatment in acute pancreatitis patients receiving regular fluid resuscitation by prevalence of progression to severe acute pancreatitis 7 days after treatment

2.4.2 觀察組患者中轉為重型AP與未轉為重型AP患者腹痛時間、CRP、HCT比較 治療后3 d，觀察組患者中轉為重型AP 4例，轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間及入院時CRP、HCT比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表7；治療后7 d，觀察組患者中轉為重型AP 13例，轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間、入院時及治療后3 d CRP和HCT比較，差異亦無統計學意義（P>0.05），見表8。

表7 觀察組患者中治療后3 d轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間及入院時CRP、HCT比較〔M（P25，P75）〕Table 7 Comparison of abdominal pain time，CRP and HCT at admission in acute pancreatitis patients receiving active fluid resuscitation by prevalence of progression to severe acute pancreatitis 3 days after treatment

表8 觀察組患者中治療后7 d轉為重型AP與未轉為重型AP者腹痛時間、入院時及治療后3 d CRP和HCT比較Table 8 Comparison of abdominal pain time，CRP and HCT at admission and 3 days after treatment in acute pancreatitis patients receiving active fluid resuscitation by prevalence of progression to severe acute pancreatitis 7 days after treatment

2.4.3 采用不同液體復蘇方案治療的輕型AP患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較 采用不同液體復蘇方案治療的輕型AP患者無一例死亡。采用積極液體復蘇方案治療的輕型AP患者禁食水時間長于采用常規液體復蘇方案治療者，SIRS發生率高于采用常規液體復蘇方案治療者，差異有統計學意義（P<0.05）；采用不同液體復蘇方案治療的輕型AP患者住院時間、行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例、胰腺壞死發生率、MODS發生率及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表9。

表9 采用不同液體復蘇方案治療的輕型AP患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較Table 9 Comparison of clinical outcome and rate of progression to severe acute pancreatitis 3 and 7 days after treatment in mild acute pancreatitis patients treated with different fluid resuscitation regimens

2.4.4 采用不同液體復蘇方案治療的中度重型AP患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較采用不同液體復蘇方案治療的中度重型AP患者禁食水時間、住院時間、行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例、病死率、胰腺壞死發生率、MODS發生率、SIRS發生率及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表10。

表10 采用不同液體復蘇方案治療的中度重型AP患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較Table 10 Comparison of clinical outcome and rate of progression to severe acute pancreatitis 3 and 7 days after treatment in moderate acute pancreatitis patients treated with different fluid resuscitation regimens

2.4.5 采用常規液體復蘇方案治療的不同AP分型患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較采用常規液體復蘇方案治療的中度重型AP患者禁食水時間、住院時間長于輕型AP患者，行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例高于輕型AP患者，差異有統計學意義（P<0.05）；采用常規液體復蘇方案治療的不同AP分型患者病死率、胰腺壞死發生率、MODS發生率、SIRS發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表11。

表11 采用常規液體復蘇方案治療的不同AP分型患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較Table 11 Comparison of clinical outcome and rate of progression to severe acute pancreatitis 3 and 7 days after treatment in mild and moderate acute pancreatitis patients treated with regular fluid resuscitation

2.4.6 采用積極液體復蘇方案治療的不同AP分型患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較 采用積極液體復蘇方案治療的中度重型AP患者禁食水時間長于輕型AP患者，治療后7 d轉為重型AP者所占比例高于輕型AP患者，差異有統計學意義（P<0.05）；采用積極液體復蘇方案治療的不同AP分型患者住院時間、行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例、病死率、胰腺壞死發生率、MODS發生率、SIRS發生率及治療后3 d轉為重型AP者所占比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表12。

表12 采用積極液體復蘇方案治療的不同AP分型患者臨床轉歸及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例比較Table 12 Comparison of clinical outcome and rate of progression to severe acute pancreatitis 3 and 7 days after treatment in mild and moderate acute pancreatitis patients treated with active fluid resuscitation

3 討論

2012年改良亞特蘭大標準［3］將AP分為輕型、中度重型及重型。多數初始評估為輕型的AP為自限性，中度重型AP患者常伴有局部或全身并發癥、會出現一過性器官功能衰竭（48 h內）且器官功能衰竭超過48 h后易進展為病死率極高的重型AP。研究表明，部分初始評估未達到重型標準的AP患者可能會進展為重型AP［5］，相關危險因素包括發病后48 h CRP≥150 mg/L、年齡、體質指數、HCT、胸腔積液等［6］。本研究結果顯示，治療后3 d兩組患者中轉為重型AP與未轉為重型AP者入院時CRP、HCT間無統計學差異，治療后7 d兩組患者中轉為重型AP與未轉為重型AP者入院時及治療后3 d CRP和HCT間亦無統計學差異，提示CRP、HCT與初始評估未達到重型標準的AP轉為重型AP無關，與上述研究結果不一致，其原因可能與本研究樣本量較小有關；但需要指出的是，兩組患者中均存在CRP最大值≥150 mg/L的轉為重型AP者。本研究結果還顯示，采用常規液體復蘇方案治療的中度重型AP患者治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例高于輕型AP患者，采用積極液體復蘇方案治療的中度重型AP患者治療后7 d轉為重型AP者所占比例亦高于輕型AP患者，但采用不同液體復蘇方案治療的輕型AP、輕度重型AP患者治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例間均無統計學差異，提示中度重型AP更易進展為重型AP，但輕型AP、輕度重型AP患者采用常規或積極液體復蘇方案治療后進展為重型AP的風險相似，這可能與早期液體復蘇可減少血液中炎性遞質、維持腸黏膜血流灌注并減少腸道細菌易位、降低胰腺及其他器官感染風險、減少器官功能衰竭的發生等有關［7］。

AP的最佳治療時間窗為入院后12～60 h［8］，國外學者將入院24 h內液體復蘇總量大于入院72 h內液體復蘇總量的1/3定義為積極液體復蘇［9］，國內學者則將液體復蘇量>15 ml·kg-1·h-1定義為積極液體復蘇，補液量介于5～10 ml·kg-1·h-1定義為限制性液體復蘇［10］。有學者認為早期積極液體復蘇可通過減少炎性遞質、維持腸黏膜屏障功能、減少感染及器官功能衰竭等而改善AP患者預后［7，9，11］，但也有學者認為早期積極液體復蘇會增加AP患者并發癥發生風險及死亡風險，且經快速擴容治療AP患者28 d內膿毒癥發生率及病死率明顯升高［12］。

目前，多數關于AP患者液體復蘇方案的研究納入的均是初始評估即達到重型標準的AP患者，關于初始評估未達到重型標準的AP患者的液體復蘇方案研究有限。BUXBAUM等［13］進行的一項單中心隨機對照試驗結果顯示，早期快速液體復蘇（乳酸鈉林格注射液起始治療劑量為20 ml·kg-1·h-1，序貫治療劑量為3 ml·kg-1·h-1）可有效改善輕型AP患者入院36 h臨床轉歸；李賀等［14］研究表明，早期積極液體復蘇治療有助于改善輕型AP患者預后。

對于初始評估未達到重型標準的AP患者，給予有效的液體復蘇是防止AP進展的基本治療方式［15］，但在臨床實踐中對此類患者均給予確定補液速率的液體復蘇并不現實，因此，評估每日液體復蘇總量以指導液體復蘇方案的制定與調整更為簡便可行。YAMASHITA等［16］根據入院后24 h液體復蘇總量進行對比分析發現，積極液體復蘇可有效改善重型AP患者預后。本研究依據入院后24 h液體復蘇總量將219例初始評估未達到重型標準的AP患者分為對照組（液體復蘇總量<3 200 ml）和觀察組（液體復蘇總量≥3 200 ml），通過比較發現，觀察組患者入院后24 h液體復蘇總量大于對照組，禁食水時間長于對照組，SIRS發生率及治療后3、7 d轉為重型AP者所占比例低于對照組，治療后3、7 d液體復蘇達標率高于對照組，而兩組患者入院后48、72 h液體復蘇總量、住院時間、行機械通氣者所占比例、行有創/介入治療者所占比例、轉ICU者所占比例、病死率、胰腺壞死發生率、MODS發生率間均無統計學差異，與GARDNER等［9］研究結果一致，提示早期積極液體復蘇（入院后24 h液體復蘇總量大于入院后48 h液體復蘇總量的1/2或≥3 200 ml）有利于改善初始評估未達到重型標準的AP患者臨床轉歸，提高液體復蘇達標率，降低重型AP進展風險，且與初始AP嚴重程度（輕型或中度重型）無關。

作者貢獻：劉俊、武鵬宇負責文獻檢索、數據收集、論文撰寫、圖表制作；劉俊、武鵬宇、劉莉負責數據收集；劉俊、武鵬宇、孫曉濱進行研究設計；劉莉進行統計學處理；劉莉、孫曉濱負責文章質量控制；孫曉濱負責進行文章構思，對文章整體負責。

本文無利益沖突。