白細胞介素-34在原發性膽汁性膽管炎中的表達及其意義*

程苕莼 李 晗 李 民 羅蕾蕾 顧春燕 卞兆連&

南通大學醫學院1(226001) 南通大學附屬第三醫院消化內科2 病理科3

背景：白細胞介素-34(IL-34)是一種重要的免疫調節因子，在多種自身免疫性疾病中發揮重要作用。目的：探討IL-34在原發性膽汁性膽管炎(PBC)中的表達及其對肝內炎癥和膽管損傷的影響。方法：收集26例PBC患者和10例非PBC肝血管瘤患者的肝組織標本，以免疫組化法檢測IL-34表達和定位。采用聚肌胞苷酸腹腔注射在野生型和IL-34基因敲除C57BL/6小鼠中構建PBC模型，評價小鼠肝內炎癥和膽管損傷情況，以real-time PCR和蛋白質印跡法檢測肝組織IL-34以及相關細胞因子表達。結果：PBC患者和PBC小鼠模型肝組織IL-34表達均顯著高于相應對照組(P均<0.05)。未造模IL-34基因敲除小鼠肝臟病理學組織形態無明顯變化，造模IL-34基因敲除小鼠的門管區炎癥和膽管上皮損傷均明顯重于野生型PBC模型小鼠(P均<0.05)，肝組織促炎細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達較野生型PBC模型小鼠顯著增高，抗炎細胞因子IL-10和M2型巨噬細胞標志物CD163表達則較野生型PBC模型小鼠顯著降低(P均<0.05)。結論：PBC時IL-34表達增高可能通過調節細胞因子表達、誘導巨噬細胞向M2型分化緩解門管區炎癥和膽管損傷，實現肝內免疫微環境的負反饋調控，從而延緩疾病進程。

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholan-gitis, PBC)是一種以肝內小葉間膽管非化膿性炎癥為主要病理特征的自身免疫性肝病[1-2]。白細胞介素(interleukins, ILs)是體內產生最為廣泛的炎癥細胞因子，在免疫調節以及多種疾病的發生過程中發揮重要作用。目前研究顯示，PBC系由環境因素作用于遺傳易感個體所引發，其發病機制復雜，炎癥介質與免疫功能紊亂在其中發揮重要作用[1-3]。研究表明，IL-17、IL-23、IL-33等多種促炎細胞因子水平在PBC患者中顯著升高并與疾病嚴重程度呈正相關[4-6]。

IL-34廣泛存在于人體組織器官中，通過與相應受體結合，在多種自身免疫性疾病中發揮重要作用[7-8]。研究發現IL-34可促進CD4+單核細胞增殖，并可誘導巨噬細胞向M2型分化，抑制炎癥反應，發揮免疫調節作用[9-10]。作為一種典型的肝臟特異性自身免疫性疾病，肝內免疫失衡是PBC的主要發病機制[1-3，11]，IL-34作為重要的免疫調節因子，其在PBC中的表達變化是否會對PBC病程產生影響，目前尚無相關研究報道。……