Ⅳ期Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺瘤患者姑息性手術的臨床意義：基于SEER 數據庫的回顧性研究

代璐，金霄，劉政

南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心，南京 210000

食管胃結合部腺瘤（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）是指位于食管和胃賁門交界區上下5 cm 以內的腺瘤。Siewert 分型將AEG 分為3 類：Ⅰ類，腫瘤位置在胃食管結合部上1～5 cm處；Ⅱ類，腫瘤位置在胃食管結合部上﹤1 cm，下﹤2 cm；Ⅲ類，腫瘤位置在胃食管結合部下2～5 cm處。其中，認為Siewert Ⅱ型是真正的AEG。近50 年來，歐美國家AEG 發病率顯著升高，5 年生存率為34%～52.3%，約70%的患者出現肝臟、腹膜、胸膜、淋巴結等遠處轉移。根治性手術是AEG 唯一治愈方法，然而多數晚期患者無法行根治性手術，常采取以全身化療為主的非手術治療，預后不佳。目前有不少研究嘗試探索姑息性手術對Ⅳ期AEG 患者的價值，Mariette 等研究發現，對于晚期胃癌或AEG患者，接受姑息性手術聯合化療患者較單純化療患者有更長中位生存期（11.9 個月

vs

8.5個月）。也有研究認為，姑息性手術不能延長晚期患者生存時間，且提高術后并發癥發生率。對于Ⅳ期AEG 患者，是否切除原發病灶仍存在爭議，需要進一步、大樣本的研究證實。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（Surveillance, Epidemiology, and End

Result

s，SEER）數據庫是目前世界上最大的腫瘤登記注冊數據庫之一，提供了約34%美國人口腫瘤發病率、治療和生存的信息，已被廣泛應用于臨床研究。本研究收集了SEER 數據庫中Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 病例數據，通過傾向得分匹配（propensity score matching，PSM）方法均衡組間差異，研究姑息性手術是否改善晚期AEG 患者預后，并且比較了單獨化療和手術聯合化療的生存結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究利用SEER*Stat 軟件收集2004—2015年SEER 數據庫中所有AEG 患者的臨床病理及隨訪資料，采用第6 版國際抗癌聯盟（Union For Ιnternational Cancer Control，UΙCC）/美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM 分期系統。納入標準：①病理診斷明確為AEG；②腫瘤分期為Ⅳ期（cTNM）。排除標準：①多源性腫瘤；②年齡﹤18 歲；③臨床資料和隨訪信息缺失；④隨訪時間﹤1 個月；⑤通過尸檢或死亡證明診斷。根據納入與排除標準，最后共選取4337 例AEG 患者，其中手術組341 例，非手術組3996 例。

1.2 研究方法

提取患者的年齡、性別、人種、保險、婚姻狀態、手術、放療、化療、腫瘤T 分期、N 分期、腫瘤分化程度以及生存狀態和隨訪時間等變量。依據是否接受姑息性手術將患者分為手術組和非手術組。生存時間定義為從診斷日期起直至死亡或末次隨訪日期。總生存（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存（cancer specific survival，CSS）作為主要研究終點。CSS 定義：從診斷之日起至因AEG（而非其他原因）導致的死亡為止的持續時間。通過比較兩組臨床特征及生存預后的差異，研究姑息性手術對Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者預后的影響。

1.3 統計學處理

采用Stata 15 進行PSM 分析，匹配各組間差異，卡鉗值為0.02。采用ΙMB SPSS Statistics 23.0軟件進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗。單因素及多因素分析采用Cox 風險比例回歸模型，獲得Ⅳ期AEG 患者獨立影響因素，結果用風險比（hazard radio，HR）和95%CΙ 表示。采用GraphPad Prism 8.3 繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并用Log-rank 檢驗比較兩組OS 和CSS。以

P

﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

由于兩組樣本量及臨床特征差異較大，本研究采用PSM匹配法對手術組和非手術組患者進行1∶1匹配（卡鉗值為0.02），共篩選出手術組和非手術組各341 例AEG 患者。手術組中，年齡﹤60 歲140例，≥60 歲201 例；男284 例，女57 例；白種人304例，黑種人17 例，其他人種19 例，未知1 例；有保險223 例，無4 例，未知114 例；已婚255 例，未婚74例，未知12 例；放療151 例，無放療190 例；化療258例，無化療83 例；T 分期：T期20 例，T期197 例，T期84 例，T期40 例；N 分期：N期12 例，N期53例，N期183 例，N期93 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ級108 例，Ⅲ～Ⅳ級205 例，未知28 例。非手術組中，年齡﹤60 歲132 例，≥60 歲209 例；男280 例，女61例；白種人317 例，黑種人14 例，其他人種10 例；有保險220 例，無7 例，未知114 例；已婚257 例，未婚72 例，未知12 例；放療156 例，無放療185 例；化療252 例，無化療89 例；T 分期：T期27 例，T期216例，T期52 例，T期46 例；N 分期：N期34 例，N期60 例，N期195 例，N期52 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ級99 例，Ⅲ～Ⅳ級201 例，未知41 例。PSM 匹配后的兩組AEG 患者，僅腫瘤T、N 分期比較，差異均有統計學意義（

χ

=9.86、22.92，

P

﹤0.05），組間臨床特征差異明顯減少，后續統計分析均采用PSM 匹配后的數據。

2.2 影響患者OS 和CSS 的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，手術、年齡、放療、化療、腫瘤T 分期以及分化程度均可能是患者OS 和CSS 的影響因素（

P

﹤0.05），而人種、性別、婚姻、保險、腫瘤N 分期均可能不是患者OS 和CSS 的影響因素（

P

﹥0.05）。隨后將單因素分析中差異有統計學意義的變量作為自變量進行賦值，OS 和CSS 分別為因變量，納入多因素Cox 風險比例回歸模型，發現手術、化療、分化程度Ⅲ～Ⅳ級、T期、高齡均是患者OS、CSS 的危險因素，放療則不是影響患者OS和CSS 的獨立影響因素。（表1、表2）

表1 影響Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 的單因素及多因素分析

表2 影響Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者CSS 的單因素及多因素分析

2.3 手術對患者預后的影響分析

Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示，手術組患者中位OS 為14.0 個月，非手術組中位OS 為7.0個月；手術組1、2、3、5 年OS 率分別為52.3%、26.6%、19.0%、12.3%，非手術組1、2、3 年OS 率分別為32.1%、9.3%、4.0%；手術組患者OS（HR=0.500，95%CΙ：0.427～0.585，

P

﹤0.01）、CSS（HR=0.533，95%CΙ：0.453～0.627，

P

﹤0.01）均高于非手術組患者。（圖1、圖2）

圖1 手術組（n=341）與非手術組（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的OS曲線

圖2 手術組（n=341）與非手術組（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的CSS曲線

3 討論

多數AEG診斷時處于局部晚期或已發生轉移，是全世界腫瘤相關死亡的主要原因之一，姑息性手術是否能提高Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的預后仍存在爭議。研究發現，姑息性手術并不能延長晚期胃癌或AEG 患者總生存期且大幅增加術后相關不良事件。因此，專家組推薦只有在原發灶存在出血、梗阻或穿孔等風險時，才考慮進行姑息性手術緩解癥狀，提高患者的生活質量。近年來，越來越多的研究表明，Ⅳ期AEG患者可從姑息性手術中獲益。Al-Batran 等通過分析德國癌癥護理中心的60例臨床病例資料發現，Ⅳ期AEG患者接受姑息性手術后OS 有所提高（中位OS：31.3 個月

vs

15.9 個月），差異有統計學意義（

P

﹤0.05）。荷蘭的一項研究顯示，在256 例轉移性胃癌或胃食管交界癌患者中，接受姑息性切除的患者OS 明顯提高，尤其是僅有一個轉移部位的患者（8.1 個月

vs

5.4 個月，

P

﹤0.01）。Samarasam 等發現，如果腫瘤擴散部位的數目為2 個或更少，姑息性手術具有生存優勢，而當腫瘤擴散的部位超過2個時，姑息性切除的生存優勢消失，這與荷蘭的一項研究結果一致。

本研究分析了SEER 數據庫中4337 例Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的臨床數據，比較了手術組和非手術組患者的臨床特征及預后特點，分析了晚期AEG 患者的預后影響因素，為患者是否選擇手術提供了初步的證據。本研究一定程度上彌補了既往研究樣本量少的不足。傾向性匹配消除手術組與非手術組之間臨床特征差異后發現，非手術組患者傾向于具有更大的腫瘤體積及更廣泛的淋巴結受累。根據單因素及多因素Cox 回歸模型的結果發現，Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者預后可能與手術、年齡、化療、腫瘤T 分期及分化程度有關，而與性別、人種、保險狀態、婚姻狀態、放療及腫瘤N 分期無關。

Kaplan-Meier 曲線分析結果顯示，接受姑息性手術的患者較非手術的患者預后更好，這也與Mariette 等的研究結果一致。本研究中手術組的平均生存期為165 天，與文獻中報道的姑息性手術術后平均生存期相似（6 個月）。

姑息性手術改善預后的機制目前尚不清楚，研究表明切除原發腫瘤可能會減輕腫瘤負荷，使患者對輔助放化療反應更佳。此外，腫瘤細胞可以分泌相關免疫抑制性因子，使自身獲得免疫抑制性，從而發生“腫瘤逃逸”。因此，姑息性手術通過減少腫瘤負荷和減輕免疫抑制，使患者獲得相應的癥狀緩解，延長生存期和改善生活質量。

本研究仍存在一定的缺陷：①本研究只是臨床數據的回顧性分析，存在一定的選擇偏倚，得出的結論還需要更多的前瞻性研究或基礎實驗佐證。②SEER 數據庫缺少核分裂象及Ki-67 指數、具體放化療方案、營養狀態等相關信息。③本研究缺乏廣泛的代表性，以白種人為主，中國人群的情況還需更多的國內數據分析。④由于樣本量有限，未研究不同轉移部位對患者姑息性手術選擇的影響，既往研究顯示，這一步是有必要的。

簡而言之，基于SEER 數據庫的大樣本研究提示，姑息性手術可以改善Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 及CSS，對提升晚期患者生活質量具有重要價值。