3 天持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素聯合方案治療實體瘤的不良反應觀察與分析

宋佶芳，彭紅，彭興巧，吳秀麗，蹇丹，蒲瑜，羅皓，趙亮，陳騫，鐘力，王東，劉芳靜，馮燕

陸軍軍醫大學大坪醫院腫瘤科，重慶 400042

重組人血管內皮抑制素源于對內源性血管內皮抑素結構的改造，2006 年被批準上市。它是中國第一個批準的，擁有自主知識產權的抗血管生成類藥物，適用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌。給藥方式：在一個治療周期中，每天7.5 mg/m，靜脈滴注3～4 h，連續給藥14 天，休息1周，再繼續下一個周期治療。重組人血管內皮抑制素Ⅳ期臨床研究結果和臨床實踐中醫師的處方體驗均提示重組人血管內皮抑制素是一款安全性好的抗血管生成藥物。不足之處是由于住院靜脈滴注所需時間太長，方便性和依從性較差。自2013 年以來，相繼開展了兩項重組人血管內皮抑制素泵注給藥的Ⅰ期臨床研究；在Ⅰ期研究的基礎上開展了多項重組人血管內皮抑制素7 天泵注和5 天泵注的臨床研究。重組人血管內皮抑制素持續靜脈泵注給藥方式改善了臨床使用方便性和患者的依從性；療效和安全性結果與重組人血管內皮抑制素14 天靜脈滴注給藥相比無顯著性差異。隨著大型醫院對腫瘤住院患者的病床周轉要求越來越高，重組人血管內皮抑制素210 mg、3 天內通過持續靜脈泵注給藥將更切合實際。通過文獻檢索，尚未發現重組人血管內皮抑制素3 天泵注給藥的安全性報道。為此，本研究設計了不良反應觀察與記錄表格，對接受重組人血管內皮抑制素3 天持續泵注治療期間的不良反應進行觀察與記錄，通過對數據進行分析小結，為臨床更安全地使用重組人血管內皮抑制素提供參考建議。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2020 年5 月在陸軍軍醫大學大坪醫院腫瘤科接受3 天持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素治療的127 例實體瘤患者為研究對象。納入標準：①年齡18～80 歲；②經組織學或細胞學證實為晚期或轉移性實體腫瘤；③東部腫瘤協作組體力狀態評分為0～1 分；④預期生存期≥3 個月；⑤主要器官功能在治療前7 天內符合標準。排除標準：①已知對重組人血管內皮抑制素或抗體制劑所含任何組分有超敏反應；②原有嚴重心臟??；③既往接受血管內皮生長抑制劑類靶向藥物治療；④入組前28 天內接受了重大外科治療、切開活檢或明顯創傷性損傷；⑤影像學顯示腫瘤已侵犯重要血管或在后續研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血；⑥存在任何出血跡象或病史；⑦在入組前4 周內，出現任何出血或出血≥3 級，存在未愈合創口、潰瘍或骨折；⑧6個月內發生過動/靜脈血栓事件；⑨伴隨其他嚴重疾病。127 例患者中，男83 例，女44 例；年齡﹤55歲37 例，≥55 歲90 例；合并高血壓19 例，合并心臟病6 例；有吸煙史60 例；腫瘤分型：肺鱗狀細胞癌20 例，肺腺癌89 例，其他18 例；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例，Ⅲ期23 例，Ⅳ期100 例，未分期1 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

納入研究的患者均接受重組人血管內皮抑制素3 天持續靜脈泵注治療。接受治療的方案包括4種類型：①單用重組人血管內皮抑制素；②重組人血管內皮抑制素聯合化療；③重組人血管內皮抑制素聯合程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗；④重組人血管內皮抑制素聯合化療+PD-1 單抗。

1.2.1 重組人血管內皮抑制素 采用全自動電子注藥泵（泵頭1 個+泵囊，泵囊總容量250 ml）。重組人血管內皮抑制素210 mg（42 ml）與生理鹽水210 ml 充分融合后，加入到注藥泵泵囊中。設置注液速度，泵囊液以3.5 ml/h 的速度通過靜脈輸液通路每天連續24 h 持續輸入患者體內。252 ml 泵注液72 h 輸注結束。每個治療周期為21～28 天，泵注重組人血管內皮抑制素在第1～3 天進行，每21 天重復1 次，用藥至疾病進展或不可耐受的不良反應發生。

1.2.2 化療 不同的患者所接受的聯合化療方案不同，所涉及的化療藥物包括：順鉑、奈達鉑、卡鉑、培美曲塞、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他濱、依托泊苷和吡柔比星。化療每個治療周期為21天，每21 天重復1 次，最多6 個周期。

1.2.3 PD-1 單抗 在治療過程中，患者可選擇的PD-1 單抗包括：帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。劑量及用藥方法按藥品說明書執行，用藥至疾病進展或不可耐受的不良反應發生。

1.3 觀察指標

納入指標包括：人口學及基線特征；治療相關信息；癥狀、體征及實驗室檢查數據。所有不良反應及其分級根據觀察期發生的最高級別進行統計。

1.4 評價標準

在3 天持續泵注重組人血管內皮抑制素治療期和隨訪期內進行安全性觀察?；谕ㄓ貌涣际录g語標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）5.0 版，制作不良反應觀察表格，對所發生的不良反應進行記錄和評估分級，對醫學干預措施及轉歸進行記錄，對不良反應與治療藥物的相關性進行評判。對于已發生的不良反應將隨訪至其恢復到正?；蚧€水平。

1.5 統計學方法

計數資料以例數及率（%）進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 治療相關信息

127 例接受重組人血管內皮抑制素3 天持續泵注聯合方案治療的患者中，92 例（72.44%）接受重組人血管內皮抑制素聯合化療方案，26 例（20.47%）接受重組人血管內皮抑制素聯合化療+PD-1 單抗方案，4 例（3.15%）接受重組人血管內皮抑制素單藥方案，5 例（3.94%）接受重組人血管內皮抑制素聯合PD-1 單抗方案。完成2 個、3 個、4個、5 個、6 個、6 個以上周期治療的患者比例分別為：27.56%（35 例）、8.66%（11 例）、18.11%（23 例）、7.87%（10 例）、7.09%（9 例）和30.71%（39 例）。在治療期間，出于預防性和治療性目的接受伴隨藥物治療：止吐藥物（96.06%）、激素（79.53%）、升白細胞/血小板藥物（4.72%）。

2.2 不良反應發生情況

納入不良反應觀察的127 例患者中，共68 例患者發生了不良反應，總體不良反應發生率為53.54%（68/127），在發生不良反應的68 例患者中，部分患者合并發生了多個不良反應。其中，血液學不良反應發生率為21.26%（27 例），其中白細胞減少3.94%（5 例），血小板減少2.36%（3 例），貧血14.96%（19 例）；非血液學不良反應發生率為59.06%（75 例），其中心肌酶譜異常3.15%（4 例），心悸1.57%（2 例），出血3.15%（4 例），轉氨酶異常22.05%（28 例），腎功能異常6.30%（8 例），凝血功能異常4.72%（6 例），惡心/嘔吐2.36%（3 例），乏力4.72%（6 例），深靜脈血栓3.15%（4 例），皮疹3.94%（5 例），便秘2.36%（3 例），心律失常和心功能下降均為0.79%（各1 例）。3 級血液學不良反應發生率為2.36%（3 例），2 級和3 級轉氨酶異常發生率分別為7.87%（10 例）和1.57%（2 例）。（表1、表2）

表1 重組人血管內皮抑制素3 天泵注聯合方案不良反應發生情況（n=127）

表2 重組人血管內皮抑制素3 天泵注聯合方案不良反應分級（n=127）

治療期間，28 例（22.05%）患者發生轉氨酶異常。治療前，28 例患者中有4 例（14.29%）存在1 級轉氨酶異常；治療前，2 例患者存在肝轉移，但基線時轉氨酶均正常，在治療期間另有2 例患者發生肝轉移，相對應的轉氨酶異常分級為1 級。

3 討論

就機制而言，重組人血管內皮抑制素與抗血管生成藥物中的單靶點藥物和多靶點藥物不同。單靶點藥物貝伐珠單抗，與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結合，阻斷VEGF 的促新生血管生成作用。臨床使用中表現出的不良反應包括高血壓、出血、血栓形成和蛋白尿。多靶點的抗血管生成藥物如安羅替尼所表現出來的不良反應除上述四大合并癥外，還會出現一些機制上難以解釋的不良反應，如血尿、手足綜合征。重組人血管內皮抑制素在臨床使用過程中所表現出的不良反應與上述有所不同。在劑量探索性的Ⅰ期臨床研究中，以靜脈滴注方式給藥，單藥劑量至210 mg/m時，該劑量組有1 例出現心臟不良反應，表現為竇性心律不齊；在重組人血管內皮抑制素多次給藥劑量試驗中，30 mg/m劑量組有1 例出現陣發性室上性心動過速。靜脈泵注重組人血管內皮抑制素聯合改良奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案一線治療晚期結直腸癌的Ⅰ期臨床研究中，每天15 mg/m劑量組中有1 例發生Ⅲ度室性早搏。Ⅰ期研究的結果提示心律失?？赡苁侵亟M人血管內皮抑制素的劑量限制性不良反應。重組人血管內皮抑制素上市后開展的Ⅳ期臨床研究納入2725 例受試者，重組人血管內皮抑制素給藥方式為每天7.5 mg/m，靜脈滴注3～4 h，連續給藥14天。安全性數據顯示心律失常的發生率為14.8%，其中被判定為與重組人血管內皮抑制素相關的心律失常發生率為0.7%。在重組人血管內皮抑制素靜脈泵注（7 天泵注、5 天泵注）臨床研究中，安全性結果總體與重組人血管內皮抑制素靜脈滴注給藥的Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究結果相似。臨床實踐中，也觀察到重組人血管內皮抑制素是一個安全性好的抗血管生成藥物。

納入本研究的127 例患者中，85.83%為晚期肺癌患者；92.91%接受重組人血管內皮抑制素聯合化療或重組人血管內皮抑制素聯合化療+PD-1 方案。因此，將來自本研究的安全性觀察結果與重組人血管內皮抑制素Ⅲ期和Ⅳ期的研究結果進行比較。白細胞減少在重組人血管內皮抑制素3天泵注、重組人血管內皮抑制素Ⅳ期研究和重組人血管內皮抑制素Ⅲ期研究中的發生率分別為3.94%、75.30%和52.45%，血小板減少分別為2.36%、36.10%和15.60%，心律失常分別為0.79%、14.80%和6.44%，轉氨酶異常分別為22.05%、8.00%和6.80%。在重組人血管內皮抑制素3 天泵注研究中血液學不良反應發生率明顯偏低，與血常規檢查數據收集和記錄中僅注重收集重組人血管內皮抑制素3 天泵注給藥前的檢查數據有關。心律失常發生率也較低，這可能反映心律失常與接受重組人血管內皮抑制素治療的個體因素有關。重組人血管內皮抑制素的Ⅰ期研究數據顯示重組人血管內皮抑制素在人體內的代謝存在很大的差異，導致接受同等劑量重組人血管內皮抑制素的個體血液中的濃度存在較大的差異?？赡軙憩F為在小樣本研究中心律失常發生率偏低，而在大樣本研究中心律失常發生率偏高。本研究安全性分析中最引起關注的是轉氨酶異常發生率明顯偏高。數據顯示，轉氨酶異常發生率為22.05%，2 級和3 級轉氨酶異常發生率分別為7.87%和1.57%。對28 例存在轉氨酶異?；颊咧委熐暗母喂δ軤顟B、初治與復治狀態、肝轉移情況以及治療過程中肝轉移發生情況進行分析，難以用這些因素解釋本研究所觀察到的轉氨酶異常高發生率。查閱代表性的PD-1 單藥及聯合化療治療肺癌的臨床研究報告顯示，帕博利珠單抗單藥治療晚期肺癌的研 究（KEYNOTE- 010、KEYNOTE- 024 和KEYNOTE-042）中，沒有報道轉氨酶異常的數據；帕博利珠單抗聯合化療治療晚期肺癌的研究（KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407）中，僅報道免疫相關性肝炎的發生率分別為1.2%和1.8%。本研究中所呈現出的非預期性轉氨酶異常高發生率是否與3天持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素的用法與用量有關還需要進一步驗證。

綜上所述，本研究是一項重點觀察重組人血管內皮抑制素3 天持續靜脈泵注期間不良反應發生情況的觀察性研究。樣本量較少，數據采集和質量控制并沒有完全按照藥物臨床試驗管理規范執行，不排除呈現數據與實際發生情況存在偏差的可能性。通過本研究所獲得的以下幾點啟示對臨床安全使用3 天持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素和指導今后相關臨床與機制研究具有借鑒作用：①心律失?？赡苁且环N個體相關事件，盡管發生率低，但在使用3 天持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素期間仍然需要予以重視；②轉氨酶異常發生率非預期增高需要在大樣本的臨床研究中進一步予以觀察和證實。