乳腺顆粒細胞瘤1 例并文獻回顧△

馮軻昕，楊召陽，劉嘉琦，邢澤宇，劉剛，張宏圖，王翔#

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1乳腺外科，2病理科，北京 100021

顆粒細胞瘤（granular cell tumor，GCT）是一種罕見的起源于神經鞘的施萬細胞軟組織腫瘤，占所有軟組織腫瘤的0.5%。5%～10%的患者表現為多發性病變，可出現在身體任何部位，最常見的部位包括胃腸道、頭頸部、女性生殖器區域等。乳腺GCT 較少見，通常是良性腫瘤，但約2%的患者伴有腫瘤浸潤和轉移等惡性特征，在臨床和影像學上與乳腺癌或纖維腺瘤難以鑒別。本文對中國醫學科學院腫瘤醫院診治的1 例乳腺GCT 患者的病歷資料進行回顧性分析，并結合文獻對乳腺GCT 的診斷、鑒別診斷及治療進行探討。

1 病歷資料

患者女，51 歲，因左乳腫物局部切除術后病理診斷為左側乳腺癌就診。既往無冠心病、高血壓病史，無乳腺癌及其他惡性腫瘤家族病史。專科查體：雙乳對稱，雙側乳頭無內陷，皮膚無明顯酒窩征及桔皮樣改變，無溢血、溢液，左乳術后改變，右乳未觸及明顯腫物。雙腋下未捫及明顯腫大的淋巴結。患者15 年前在外院體檢時發現約1 cm 左乳腫物，無疼痛、乳頭溢液、溢血等癥狀，近半年左乳腫物增大，遂就診于當地醫院。該院乳腺超聲結果：左乳1.0 cm×1.5 cm×1.8 cm 低回聲區，邊界不清，形態不規整，乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BΙRADS）4B 類。該院乳腺MRΙ 結果：雙側乳腺增生，考慮BΙ-RADS 4 類（圖1、圖2）。查體：左乳7點鐘方向距離乳頭4 cm 處可觸及2.0 cm×1.5 cm腫物，質地較硬，活動可，邊界較清。患者于當地醫院行左乳腫物局部切除術，術中發現左乳腫物，切面可見一灰白色質硬區，體積1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，實性，邊界不清。鏡下所見：腫瘤組織呈不規則實性巢狀、條索狀浸潤性生長，腺樣結構﹤10%，腫瘤細胞質豐富，無明顯核仁，核分裂2～3個/10 高倍視野（high power field，HPF）。病理診斷為左側乳腺癌，腫瘤組織侵犯周圍脂肪組織。患者為求進一步診斷，就診于中國醫學科學院腫瘤醫院乳腺外科。

圖1 乳腺GCT患者的MRΙ平掃圖像

圖2 乳腺GCT患者的MRΙ增強圖像

2 診療過程及隨訪

經中國醫學科學院腫瘤醫院病理會診：腫瘤組織圍繞乳腺導管，呈條索狀排列于纖維組織中，呈浸潤性生長于周圍脂肪組織中。腫瘤細胞較大，呈圓形或多邊形，細胞質豐富、嗜酸性、顆粒狀；細胞核大小不一、居中，部分呈圓形或卵圓形，可見小核仁，部分具有一定的異型性，可見細胞核內包涵體。細胞間界限不清，可相互融合，核分裂象罕見，考慮為GCT（圖3A～3E）。患者于2020 年12 月2 日在全身麻醉下行左側腫物擴大切除術，術后病理為大量纖維組織增生，泡沫細胞浸潤及多核巨細胞聚集，未見明確腫瘤殘存。切緣病理檢查為腺病改變，局灶導管上皮增生。免疫組織化學染色結果顯示：雄激素受體（androgen receptor，AR）（-），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（-），上皮鈣黏素（E-cadherin，E-cad）（-），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），雌激素受體（estrogenreceptor，ER）（-），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），Ki-67（+，2%），p53（2+），孕激素受體（progestogen receptor，PR）（-），S-100（+）（圖3F）。截至2021 年3 月，患者復查未發現陽性病灶。

圖3 乳腺GCT患者的病理圖及免疫組織化學染色結果

3 討論

目前臨床上公認GCT 是神經源性腫瘤，起源于施萬細胞，好發于成人頭頸部、皮膚，乳腺GCT占所有GCT 的5%～10%，男女之比為1∶9，多見于30～50 歲的絕經前女性，1%～5%是惡性。GCT 的臨床、影像學及鏡下病理表現缺乏特異性，臨床易誤診誤治。在臨床專科檢查中多表現為單發、無痛、無活動、質硬的腫塊，與乳腺癌或乳腺纖維瘤表現相似，極少有腋窩淋巴結腫大，可伴有皮膚變厚、乳頭內陷。與乳腺癌多發生于外上象限不同，乳腺GCT多發生于內上象限，且沿著鎖骨上神經的皮支擴散，提示鎖骨上神經可能與其發生有關。乳腺GCT 的影像學表現往往與侵襲性乳腺癌或良性乳腺結節類似。在乳腺鉬靶檢查中，乳腺GCT可顯示邊緣不規則、毛刺、星狀等假惡性圖像，有時可見皮膚增厚和（或）靠近胸大肌，并可見局部侵犯胸大肌，微鈣化罕見，如果出現鈣化，通常提示為惡性GCT。乳腺GCT 也可表現為邊界清晰、類圓形的高密度腫塊。乳腺超聲常表現為邊界不清的不均勻腫塊，有時在腫塊邊緣可見豐富的血管回聲。乳腺MRΙ 常為T1 加權像低至中等信號，T2 加權像中幾乎看不到。增強MRΙ 表現為不同程度的強化病變，可表現為緩慢強化，也可表現為快速強化、邊緣強化、邊界不規則、邊界模糊。動態增強曲線可呈平臺型，與浸潤性乳腺癌的MRΙ 表現極其相似。

目前GCT 的確診主要依靠病理學檢查及免疫組織化學檢測。病理學檢查的常用方式包括核芯針穿刺活檢術及細針抽吸活檢細胞學檢查。但由于術前穿刺細胞學檢查取材較少，有發生誤診的風險，目前術后病理學檢查及免疫組織化學檢測是確診GCT 的唯一手段。乳腺GCT 的鏡下組織學特征和免疫表型具有特征性，可為診斷提供依據。乳腺GCT 細胞多呈圓形或多角形，細胞質嗜酸性、粗顆粒狀，呈巢團狀或條索狀排列，核仁明顯，罕見核分裂象。文獻報道，乳腺GCT 患者的S-100 蛋白、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、CD68 均呈陽性，CK、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、結蛋白、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、人類黑素瘤-45（human melanoma black-45，HMB-45）等均呈陰性，Ki-67 增殖指數通常低于20%。

本例患者的免疫組織化學染色結果顯示：AR（-），CK5/6（-），E-cad（-），EGFR（-），ER（-），HER2（-），Ki-67（+，2%），P53（2+），PR（-），S-100（+）。CK5/6 是一種基底細胞角蛋白，主要分布于神經外胚層來源細胞，陰性說明預后較好，E-cad 是介導細胞間粘連作用的跨膜糖蛋白，陰性說明該腫瘤的侵襲和轉移能力較差。EGFR 是表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）受體，陰性說明腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移較弱。AR、ER、PR 是性激素受體，陰性說明GCT 的發生、發展與機體內性激素關系不密切。Ki-67 陽性細胞數﹤5%提示GCT 細胞處于較低的增殖狀態。

p53

是抑癌基因，其陽性率高，說明腫瘤細胞增殖活力強、分化差、惡性度高、侵襲性強和淋巴結轉移率高，預后差。HER2 蛋白是一種酪氨酸激酶受體，與腫瘤細胞的生長、增殖、遷移和侵襲相關。以上免疫組織化學檢測有助于該腫物良惡性的鑒別。

乳腺GCT通常是孤立的腫塊，但大約10%的腫瘤可同時伴發乳腺癌，有研究發現乳腺GCT可與同側或對側乳腺癌共存。乳腺GCT 通常為良性，腫物切除即可達到治愈的目的，但切除不徹底可出現局部復發。乳腺惡性GCT 的手術治療方法與其他乳腺惡性腫瘤一樣，可局部擴大切除術，需切緣陰性或行乳房單純切除術，必要時可行患側腋窩淋巴結清掃術。化療及放療對惡性GCT 的效果不明顯，預后較差，術后需長期隨訪。

綜上所述，乳腺GCT 是一種少見的乳腺腫瘤，在臨床和影像學上易誤診為乳腺癌或纖維腺瘤，對表現為單發無痛乳房腫塊的年輕患者及影像學懷疑乳腺惡性腫瘤的患者均應考慮本病的可能，可與乳腺惡性腫瘤共存。病理組織學檢查及免疫組織化學染色具有確診意義。雖然GCT 大多數是良性腫瘤，但預后尚不確定，乳腺GCT 的標準治療方案尚未建立，局部擴大切除是其主要的治療手段，因其具有復發的可能，應長期隨訪。