高齡孕婦妊娠期血脂水平變化及與分娩結局的相關性

邢 宇，王小新，張為遠，王 欣

妊娠是一種獨特的生理狀態，在整個妊娠期間代謝功能改變，以確保足夠的能量儲存，包括葡萄糖、氨基酸和脂質，以適應胎兒的生長和發育[1]。這些適應包括母體脂質代謝的復雜變化。懷孕期間脂質代謝變化的主要特征是脂質累積，組織脂肪分解增加和母體高脂血癥，這些變化是生理必要的[2]。血脂是血漿中的中性脂肪(三酰甘油和膽固醇)和類脂(磷脂、脂、固醇、類固醇)的總稱，是細胞基礎代謝的必需物質[3]。大量的證據表明，孕期膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白濃度顯著升高，尤其在孕中期和孕晚期，因此針對成年非孕婦女制定的血脂參考值范圍顯然不適用于孕期婦女血脂評價。為了正確區分孕婦血脂生理性升高和病理性升高，并進行正確的臨床監測和控制血脂水平，制定孕期血脂參考值范圍成為必要。臨床上，已有關于生理妊娠血脂水平和病理妊娠血脂異常的研究[4,5]，但關于高齡孕婦孕期血脂的變化趨勢及其與妊娠結局的相關性研究較少，本研究通過對高齡孕婦資料進行回顧性分析，了解高齡孕婦妊娠早、中、晚期血脂指標的變化，并建立妊娠早、中、晚期的血脂水平正常參考值區間，同時探討其與不良妊娠結局的相關性，為圍生期保健提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018-01至2019-12在北京婦產醫院住院分娩的高齡孕產婦共5470例。納入標準：單胎；年齡≥35歲。排除標準：孕期妊娠丟失；孕周小于28周分娩；有影響血脂代謝的疾病或藥物使用者；多囊卵巢綜合征、免疫系統疾病、高脂血癥等內科疾病；慢性高血壓合并妊娠、糖尿病合并妊娠等，所需資料記錄不全者或缺失。

從5470例病例中納入可建立孕產婦妊娠期血脂功能指標參考區間的孕產婦834例。納入標準：于本院進行產前檢查并于孕晚期分娩的單胎高齡孕婦，年齡≥35歲，均為自然妊娠、活產、≥28周分娩，既往無不良妊娠史，無孕期合并癥、并發癥和不良結局。排除標準：孕前體質指數異常者(BMI<18.5或BMI>24.9)，慢性高血壓合并妊娠、糖尿病合并妊娠、高脂血癥、系統性紅斑狼瘡、內分泌系統疾病等；妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期甲狀腺功能異常、服用影響脂質代謝的藥物者；巨大兒、小于胎齡兒、大于胎齡兒、低出生體重兒等。

1.2 資料收集 一般情況：年齡、身高、體重、孕前BMI、孕期體重增長,分娩孕周、新生兒體重等情況；妊娠早、中、晚期的三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白四項血脂指標。

新生兒根據中國15個城市的孕齡和百分位新生兒出生體重分為適合胎齡兒、小于胎齡兒和大于胎齡兒[6]。出生體重低于胎齡的第10個百分位數，定義為小于胎齡兒；出生體重超過胎齡的第90個百分位數則定義為大于胎齡兒；出生體重達到或超過第10個百分位數并達到或低于孕齡的第90個百分位數定義為適齡兒。根據出生體重新生兒又可分為低出生體重兒(體重<2500 g)、正常出生體重(2500～4000 g)和巨大兒(>4000 g)。

1.3 方法 本研究按照時間段(孕早期：<14周，孕中期：14～27+6周，孕晚期：≥28周)收集高齡孕產婦三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平數據。目前，建立參考區間多采用美國臨床實驗室標準化協會(clinical laboratory standard institute，CLSI)的C28-A3文件推薦的直接法[7]，即建立一定的標準來募集參考個體，規范采集樣本并進行規范檢測后通過統計學分析建立參考區間，其中非參數法被應用最為廣泛。

將5470例高齡孕產婦不同孕期的血脂同建立的孕中期、孕晚期血脂參考區間進行比較，將在同期參考區間內的血脂數值賦值為0，高于參考區間的血脂數值賦值為1，低于參考區間的血脂數值賦值為2。分別將小于胎齡兒、大于胎齡兒、巨大兒、低出生體重兒作為因變量，孕中期、孕晚期的血脂指標分別作為自變量，探討高齡孕婦孕中期、孕晚期與血脂與分娩結局的相關性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0統計學軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov方法判斷數據是否為正態分布；兩組孕婦血脂水平的95%CI采用非正態分布數據的Mann-WhitneyU檢驗，組間孕婦血脂水平的95%CI采用非正態分布數據的Kruskal-Walls H檢驗；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。用logistic回歸分析血脂與分娩結局的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 共收集5470例高齡孕產婦資料，孕婦年齡(37.24±2.17)歲，孕前BMI為(22.46±3.36)，孕期增重(13.26±5.04)kg，分娩時孕周(38.68±1.32)周，出生時體重為(3389.14±437.10)g，剖宮產有1559例(28.5%)，大于胎齡兒332例(6.10%)，小于胎齡兒239例(4.37%)，巨大兒387例(7.1%)，低出生體重兒108例(2.0%)。

最終可納入建立孕產婦妊娠期血脂功能指標參考區間的高齡孕婦834例。孕婦年齡為(37.15±2.13)歲，BMI為(21.53±1.63)kg/m2，分娩孕周為(38.81±1.27)周，新生兒出生體重為(3424.52±412.63)g。

2.2 妊娠期血脂水平變化 本研究通過分析無妊娠合并癥、并發癥和不良分娩結局的高齡孕產婦孕早、中、晚期的血脂變化趨勢，表明在高齡孕婦中，隨著妊娠的進展，血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著增加，除高密度脂蛋白孕晚期較孕中期稍有下降外，妊娠晚期的所有脂質參數均高于妊娠中期和妊娠早期。其中三酰甘油升高最為顯著，孕晚期是孕早期的2.8倍，總膽固醇是孕早期的1.5倍，高密度脂蛋白是孕早期的1.2倍，低密度脂蛋白是孕早期的1.6倍(表1)。

表1 高齡孕婦不同孕期血脂水平比較 [mmol/L；M(95%CI)]

2.3 高齡孕婦血脂參考區間 目前非孕期正常婦女的血脂水平標準多參照我國《中國成年人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[8]，總膽固醇<5.2 mmol/L，三酰甘油<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白<3.4 mmol/L，高密度脂蛋白≥1.0 mmol/L。本研究中，由于血脂指標總體為偏態分布，遂采用百分位數法確定參考值范圍。使用SPSS的頻率功能得到第2.5%、97.5%分位數，用非參數法建立高齡孕產婦參考區間(表2)。由此可見，非孕期正常婦女的血脂標準并不適合于評估孕產婦，高齡孕婦血脂水平明顯高于非孕期。

表2 高齡孕婦建立孕早期、孕中期、孕晚期血脂參考區間 (2.5%,97.5%百分位數；mmol/L)

2.4 孕中期血脂與分娩結局的相關性 Logistic回歸分析顯示，孕中期高密度脂蛋白異常降低的高齡孕婦分娩大于胎齡兒和巨大兒的風險分別是高密度脂蛋白正常孕婦的2.067倍2.218倍，說明孕中期高密度脂蛋白降低是分娩大于胎齡兒和巨大兒的風險因素(表3)。

表3 高齡孕婦5470例孕中期血脂與分娩結局的logistic回歸分析

2.5 孕晚期血脂與分娩結局的相關性 Logistic回歸分析顯示，孕晚期三酰甘油異常升高的高齡孕婦分娩大于胎齡兒和巨大兒的風險分別是三酰甘油正常的1.994倍和2.364倍，孕晚期三酰甘油異常降低的高齡孕婦分娩低出生體重兒的風險是三酰甘油正常的2.697倍，說明孕晚期三酰甘油升高是分娩大于胎齡兒和巨大兒的風險因素，三酰甘油降低是分娩低出生體重兒的風險因素。孕晚期高密度脂蛋白異常升高的高齡孕婦分娩小于胎齡兒的風險是高密度脂蛋白正常的2.497倍；孕晚期高密度脂蛋白異常升高的高齡孕婦分娩大于胎齡兒和巨大兒的風險是高密度脂蛋白正常的0.163和0.224倍(表4)，說明孕晚期高密度脂蛋白升高是分娩小于胎齡兒的風險因素，是分娩大于胎齡兒和巨大兒的保護因素。

表4 高齡孕婦5470例孕晚期血脂與分娩結局的logistic回歸分析

3 討 論

3.1 高齡孕婦妊娠期血脂水平的變化及參考區間的建立

3.1.1 孕期血脂水平的變化 國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)將分娩年齡≥35歲的妊娠定義為高齡妊娠，此時期的孕產婦稱之為高齡孕產婦(advanced maternal age，AMA)。近年來，我國高齡孕產婦的比例增加，2011年的調查顯示，高齡孕產婦的比例為10.1%，其中35～39歲孕產婦及≥40歲的孕產婦分別占8.3%及1.8%[9]； 高齡婦女的受孕率下降，妊娠后流產、胎兒畸形及妊娠期并發癥、合并癥的發生風險均增加；死亡的孕產婦中，高齡者也占了很大比例[10]。2017年，國家衛生監管部門預測，2017—2020年高齡孕產婦每年將達到300萬例以上，約為往年的1.3倍[11]。隨著年齡增長，脂蛋白酶活性減退、肝細胞表面的低密度脂蛋白受體的活性和數量均降低，使低密度脂蛋白分解代謝率降低。老化的肝細胞還降低飲食誘導的載脂蛋白B合成，一些高齡女性表現膽固醇、三酰甘油過高，高密度脂蛋白水平過低，低密度脂蛋白水平過高，臨床出現高脂血癥。血脂代謝紊亂對血管的內、中、外膜均可造成損害，促進動脈粥樣硬化，影響血管舒縮功能，容易誘發與血管病變相關的內科慢性疾病[12]，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等代謝性疾病。本研究顯示，在高齡孕婦中，隨著妊娠的進展，血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著增高，除高密度脂蛋白孕晚期較孕中期稍有下降外，妊娠晚期的所有脂質參數均高于妊娠中期。其中三酰甘油升高最為顯著。高齡孕產婦為高危人群，出現血管病變的潛在風險較高，因此，對高齡孕婦的監測尤為重要。

3.1.2 建立高齡孕婦孕期血脂水平正常參考值區間 本研究結果表明，妊娠期孕婦血脂水平存在生理性升高，在孕晚期達到峰值。這符合妊娠期和哺乳期以及胎兒發育期間的母體代謝需求。母體脂肪的積累始于妊娠早期，隨著妊娠的進展，脂肪分解增強，母體脂肪組織中脂肪分解活性增強，血漿游離脂肪酸增加，從而增加血液循環脂質水平[13]。因此，妊娠期婦女在一定范圍的高血脂水平有積極的意義，但是當血脂水平超過一定的范圍，就會增加血液的黏稠度，使血脂沉積于胎盤的血管壁，尤其伴有過氧化產物的增高，還可造成血管內皮細胞的受損，并影響凝血系統、免疫系統的功能[14]。如果損傷進一步發展，則可能出現一系列臨床癥狀，影響胎兒正常的生長發育。

目前，國內仍缺乏統一的孕期血脂水平正常參考值的標準，本研究選取無并發癥及合并癥、且分娩結局良好的高齡孕婦，通過分析其孕早、中、晚期血脂水平變化，建立高齡孕婦孕期血脂水平正常參考值。目前，血脂的檢測已經成為產檢的重要組成部分，我們在臨床工作中，應更加細化血脂水平的標準，對于高齡孕產婦，孕期應格外關注并加強監測。建立高齡孕婦妊娠期血脂參考區間有助于及時識別高危人群并采取適當的干預措施，以便在最大程度上改善孕產婦的妊娠結局，保障母嬰安全。

3.2 高齡孕婦孕中期、孕晚期血脂與分娩結局的相關性 血脂是細胞代謝的重要基礎物質，總膽固醇為細胞膜重要構成；三酰甘油為機體能量的重要儲存形式；低密度脂蛋白富含膽固醇，其將膽固醇自肝臟運送于全身組織；高密度脂蛋白則基于外周組織逆向將膽固醇運送于肝臟。妊娠階段中，母體各類激素出現改變，胎盤合體滋養細胞可實現雌激素的大量合成，而雌激素可抑制合成低密度脂蛋白，同時促進高密度脂蛋白合成，減少循環中的總膽固醇[15]。但如果血脂或血糖代謝出現過度升高則會導致血管內皮細胞損傷等一系列異常改變[16]。脂質累積引起的氧化應激升高不僅導致血管壁損傷[17]，還可損傷胎盤結構或功能[18，19]，進而導致妊娠糖尿病、大于胎齡兒和早產等不良妊娠結局[20]。血管保護因子高密度脂蛋白具有抗氧化損傷的功能，故可降低大于胎齡兒的發生風險，高密度脂蛋白過高則增加小于胎齡兒風險。脂質、胰島素抵抗都對胎兒體重增長有促進作用；母體游離脂肪酸增加，能影響胎盤血管功能和新生兒循環脂蛋白，導致胎兒胰島素抵抗增強，導致大于胎齡兒和其他不良妊娠結局的發生[21]。

本研究發現，孕中期高密度脂蛋白水平降低與大于胎齡兒和巨大兒呈明顯的正相關，孕晚期高密度脂蛋白升高與小于胎齡兒呈明顯正相關，與大于胎齡兒和巨大兒呈明顯負相關。而孕晚期的三酰甘油水平升高與大于胎齡兒和巨大兒呈明顯正相關，三酰甘油水平降低和低出生體重兒呈明顯正相關。由此可見，高齡孕婦孕中期高密度脂蛋白降低、孕晚期三酰甘油升高是大于胎齡兒和巨大兒的風險因素；而孕晚期高密度脂蛋白升高是大于胎齡兒和巨大兒的保護因素；孕晚期三酰甘油降低是低出生體重兒的風險因素，而孕晚期高密度脂蛋白升高是小于胎齡兒的風險因素。可以看出，高齡孕婦孕中期、孕晚期的三酰甘油和高密度脂蛋白水平與新生兒出生體重密切相關，而總膽固醇和低密度脂蛋白水平和新生兒體重無相關性。

綜上所述，妊娠期孕婦血脂水平顯著升高，高齡孕產婦為高危人群，因此我們制定了高齡孕產婦妊娠期血脂參考區間，以識別高危人群并及時采取適當的干預措施，從而減少不良妊娠結局的發生。此外，本研究中，孕期三酰甘油水平和高密度脂蛋白水平與分娩結局密切相關，而總膽固醇和低密度脂蛋白水平與之無相關性，表明三酰甘油和高密度脂蛋白與不良妊娠結局之間的關聯強于總膽固醇和低密度脂蛋白與不良妊娠結局之間的關聯。提示我們在實踐中，三酰甘油和高密度脂蛋白異常的孕婦可能比總膽固醇和低密度脂蛋白異常的孕婦有更大的發生不良妊娠結局的風險，故在臨床工作中，我們應該更加關注三酰甘油及高密度脂蛋白水平。通過本研究得出的以高齡孕婦血脂參考值范圍定義的異常血脂值與不良新生兒分娩結局之間的關系，側面驗證了參考值范圍的可靠性。