阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進(jìn)展的晚期惡性腫瘤的臨床研究△

王娜，謝驥，王濤，周亞麗，周思妤，趙倩格，趙昌波，李婷，張燕平，王婷，宋飛雪#

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，蘭州 730000

2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

惡性腫瘤是中國(guó)居民死亡的主要原因之一，其發(fā)病率及病死率均逐年增加，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步、醫(yī)保政策的普及和就醫(yī)率的提高，惡性腫瘤的診斷率不斷提高。目前惡性腫瘤的治療療效較以前已有很大提高，但大部分惡性腫瘤（如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等）的早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已進(jìn)展至晚期，治療效果欠佳，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者生活質(zhì)量較低。惡性腫瘤的早期治療以手術(shù)為主，部分腫瘤（如頭頸部腫瘤、宮頸癌等）的治療以放療為主，中晚期腫瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療。在真實(shí)世界的臨床研究中，中晚期腫瘤患者的手術(shù)率較低，放療療效欠佳，主要以化療為主，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤可選擇靶向治療，大部分中晚期腫瘤以化療為主。雖然近年來(lái)程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 稱PD-L1）抑制劑應(yīng)用于惡性腫瘤的治療較以前明顯增多，但其費(fèi)用較高，有效率較低，而且需更精準(zhǔn)地篩選獲益人群，因此迫切需要尋找多靶點(diǎn)以及對(duì)多種腫瘤有效的藥物。目前抗血管生成藥物貝伐珠單抗、阿帕替尼等均顯示了良好的療效，阿帕替尼為口服靶向藥物，其抗腫瘤效果好，在臨床中的應(yīng)用更加廣泛，它是全球第一個(gè)在晚期胃癌中被證實(shí)有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其可以高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤新生血管生成。因阿帕替尼口服方便且患者依從性好，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南均推薦其作為胃癌的三線治療藥物。在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，很多其他惡性腫瘤患者一線以上使用阿帕替尼聯(lián)合化療可取得較二線單純化療更好的療效，同時(shí)不良反應(yīng)可耐受。本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進(jìn)展的惡性腫瘤的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016 年7 月至2020 年6 月于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)一線以上化療后進(jìn)展的100 例晚期惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期惡性腫瘤；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間﹥6 個(gè)月；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤2 分，無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥；④心、肺、肝、腎、腦功能正常；⑤經(jīng)一線以上化療后病情進(jìn)展；⑥具有至少一個(gè)可測(cè)量的腫瘤靶病灶；⑦無(wú)腫瘤相關(guān)的出血史及出血傾向；⑧無(wú)未愈合傷口。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③年齡﹤18歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（

n

=47，采用阿帕替尼聯(lián)合化療）和對(duì)照組（

n

=53，采用單純化療）。兩組患者的年齡、性別、ECOG 體力狀況評(píng)分、治療線數(shù)及腫瘤類(lèi)型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

研究組患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療，甲磺酸阿帕替尼：0.50 g，口服，每天一次，若0.50 g 劑量不耐受可調(diào)整為0.25 g，口服，每天一次；持續(xù)服用至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，同時(shí)聯(lián)合各類(lèi)型腫瘤治療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案化療。對(duì)照組患者采用單純化療，化療方案均為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案，選擇化療方案時(shí)避免半年內(nèi)使用過(guò)的藥物。

1.3 療效評(píng)價(jià)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及處理

采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0 版評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)，分為0～4 級(jí)。不良反應(yīng)處理：①對(duì)于1～2 級(jí)不良反應(yīng)，如出現(xiàn)口腔炎及手足綜合征，采用外用藥物治療；出現(xiàn)骨髓抑制，采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人白細(xì)胞介素-11 或重組血小板生成素治療；出現(xiàn)高血壓，采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的降壓藥物治療。②對(duì)于3～4 級(jí)不良反應(yīng)，停藥觀察，不良反應(yīng)改善至1～2 級(jí)時(shí)再次用藥，出現(xiàn)2次3～4 級(jí)不良反時(shí)調(diào)整阿帕替尼劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者均可評(píng)價(jià)臨床療效，研究組患者的阿帕替尼服藥時(shí)間為1.5～14.0 個(gè)月，中位服藥時(shí)間為7.8 個(gè)月，化療周期數(shù)為2～5 個(gè)，中位化療周期數(shù)為3 個(gè)；對(duì)照組患者的化療周期數(shù)為2～5 個(gè)，中位化療周期數(shù)為3 個(gè)。研究組患者的ORR 為14.9%（7/47），與對(duì)照組患者的3.8%（2/53）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；研究組患者的DCR 為74.5%（35/47），明顯高于對(duì)照組患者的41.5%（22/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=11.040，

P

=0.001）（表2）。

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者乏力/納差、凝血異常、手足綜合征、蛋白尿、白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；研究組患者的高血壓發(fā)生率為17.0%（8/47），明顯高于對(duì)照組患者的0%（0/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=7.629，

P

=0.006）（表3）。兩組患者的不良反應(yīng)大多為1～2 級(jí)，且可耐受。研究組3～4級(jí)不良反應(yīng)僅有高血壓（5例），對(duì)照組3～4級(jí)不良反應(yīng)包括乏力/納差（1例）和白細(xì)胞減少（2例）。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期惡性腫瘤的治療均以綜合治療為主，目前常用的治療方法主要為化療、姑息放療、靶向治療及PD-1/PD-L1 抑制劑治療。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的腫瘤（如肺癌、乳腺癌等），可使用針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向藥物，而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的腫瘤，可以以抗腫瘤血管治療為主。腫瘤新生血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，腫瘤細(xì)胞的增殖依賴于腫瘤新生血管提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路對(duì)腫瘤新生血管生成具有重要的調(diào)控作用。甲磺酸阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的新型口服小分子抗血管生成制劑。研究表明，甲磺酸阿帕替尼可高度選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與VEGFR2 結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。2014 年10 月，阿帕替尼被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者的三線及以上治療。雖然目前阿帕替尼尚未批準(zhǔn)用于其他腫瘤的二線治療，但臨床試驗(yàn)證實(shí)其在肝癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中具有較好的臨床療效。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究將267 例胃癌患者隨機(jī)分為阿帕替尼組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組患者的中位總生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.5 個(gè)月和2.6 個(gè)月，分別高于安慰劑組患者的4.7 個(gè)月和1.8 個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。另一項(xiàng)臨床研究納入16 例既往應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的非小細(xì)胞肺癌患者，給予阿帕替尼（250 mg/d）治療后，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.6 個(gè)月，ORR 為28.6%，DCR 為100%。Hu 等研究納入38 例轉(zhuǎn)移性非三陰性乳腺癌患者，采用阿帕替尼治療后，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為4.0 個(gè)月和10.3 個(gè)月，DCR 達(dá)到66.7%。Li 等研究納入16 例化療失敗的Ⅳ期肉瘤患者，給予阿帕替尼（500 mg/d）治療后，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.84 個(gè)月，ORR 為20.0%，DCR 為80.0%。以上臨床研究結(jié)果均顯示阿帕替尼治療惡性腫瘤具有良好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的DCR 為74.5%，明顯高于對(duì)照組患者的41.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）。提示阿帕替尼在惡性腫瘤中具有較好的臨床療效，在臨床中具有廣泛的應(yīng)用前景。研究表明，阿帕替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，其中3 級(jí)高血壓和手足綜合征均為劑量限制性毒性。本研究中，研究組患者的高血壓發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（

P

﹤0.01）。阿帕替尼導(dǎo)致高血壓的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，使外周血管阻力增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管狹窄；與腎小球內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合后，導(dǎo)致腎小球硬化、蛋白尿；與VEGFR2結(jié)合，激活

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基因，使血壓升高。研究顯示，阿帕替尼治療后33.3%的惡性腫瘤患者發(fā)生骨髓抑制，但大多數(shù)為1～2 級(jí)；3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為8.7%，3～4 級(jí)血小板減少的發(fā)生率為2.2%，3～4 級(jí)貧血的發(fā)生率為4.3%；其余較少見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、肝功能不全、厭食等，多數(shù)為1～2 級(jí)且可控。本研究中，因阿帕替尼的劑量為0.50 g 或0.25 g，且對(duì)乏力明顯的患者均采取了睡前服用的方法，兩組患者的不良反應(yīng)大多為1～2 級(jí)，且可耐受。本研究中阿帕替尼的主要不良反應(yīng)與既往臨床研究結(jié)果相似。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線以上化療后進(jìn)展的晚期惡性腫瘤具有較好的臨床療效，且其安全性較好。近幾年來(lái)，免疫治療進(jìn)入臨床，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療惡性腫瘤取得了較好的療效，而阿帕替尼是一種多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，在多數(shù)惡性腫瘤中療效較好，不良反應(yīng)可控，目前很多腫瘤治療指南均推薦PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療，相信在以后的臨床工作及實(shí)踐中阿帕替尼聯(lián)合免疫治療將會(huì)得到更為廣泛的應(yīng)用，也期待更多的大型多中心臨床研究在更多類(lèi)型的腫瘤中開(kāi)展，為惡性腫瘤患者提供更多的治療選擇。