中西醫結合治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展

狄冠麟，朱振剛，鄭延龍

1天津中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，天津 300380

2國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300380

據統計，目前全世界每年超過100 萬人死于肺癌，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的80%。很多肺癌患者一經確診已發展至中晚期，失去了手術治療的機會，5 年生存率仍較低。根據美國國家癌癥研究所監測、流行病學和最終結果（Surveillance Epidemiologyand End Results，SEER）數據庫中2005—2011 年的肺癌相關數據顯示，肺癌患者的5 年生存率約為17.4%，而NSCLC 患者的5 年生存率為21.2%，其中Ⅲ期NSCLC 患者的5 年生存率為4.7%，Ⅳ期NSCLC 患者的5 年生存率為12.8%。內科藥物治療是臨床采用的治療NSCLC 的主要方案。西醫治療方法包括放化療和靶向藥物治療，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）針對不同病理類型的NSCLC 定期制定出不同推薦級別的內科藥物治療方案。對于驅動基因不明的中晚期肺腺癌及肺鱗狀細胞癌患者，目前含鉑化療是其主要的治療方案。含鉑化療方案能夠使肺癌患者的中位生存期延長6～12周，1 年生存率提高10%～15%，含鉑化療方案具有相似的客觀緩解率和生存率。但已有的西醫治療方案的療效因人而異，均具有一定的不良反應，患者對其耐受性不同。目前西醫治療中晚期NSCLC 的遠期療效仍不理想，傳統的含鉑化療方案已進入平臺期。對于中晚期NSCLC 患者，臨床更注重患者的生活質量，通過治療有望獲得更佳的遠期生存。近年來，許多臨床研究報道，中藥配合西藥治療中晚期NSCLC 既有助于減輕化療不良反應，又可以調整機體狀況，增強患者的體質或抗腫瘤能力。也有臨床研究通過長期隨訪發現中西醫結合治療中晚期NSCLC 的遠期療效較單用西醫方案更理想。總之，對中晚期NSCLC 采用中西醫結合治療顯示出越來越明顯的臨床獲益。本文主要就中西醫結合治療中晚期NSCLC 的現狀及相關臨床研究進行綜述。

1 肺癌的發病機制

1.1 西醫對肺癌的認識

西醫稱支氣管肺癌為肺癌。西醫認為肺癌的病因尚不明確，其發病機制與多種因素有關。主要的致病因素包括長期吸煙、環境污染、電離輻射、既往肺部慢性炎癥、職業因素及遺傳因素等。肺癌的臨床表現主要為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、發熱等。

1.2 中醫對肺癌的認識

祖國醫學將肺癌歸屬于“肺積”“咯血”的范疇。中醫認為，肺癌屬本虛標實證，全身屬虛，局部屬實。肺癌發病以“瘀毒”為標，“元氣”為本。肺為嬌臟，為五臟六腑之華蓋。外邪入侵首先犯肺；邪之所湊，其氣必虛；正氣不足，無力推動津血運行，加之飲食不節、七情失調等產生瘀毒，臟腑陰陽失調。痰濕蓄毒，邪毒犯肺，可聚積成痰；痰阻氣滯、脈絡。瘀毒、痰濕、瘀血、氣郁等病理改變互結日久，化火成毒，膠結成塊，形成癌腫。伍曉慧等認為肺癌發生、發展的原因是機體本虛，正氣不足，受到六淫邪氣侵犯而氣血痰濕瘀結，最終形成瘤毒。李叢煌等認為痰瘀阻絡是肺癌的關鍵病機。孟曉等認為肺癌是本虛邪實，本虛主要是氣虛、陰虛、陽虛，邪實主要是痰濕、邪毒、氣滯、血瘀、熱毒。因此，中醫治療肺癌以益氣養陰、健脾利濕、理氣化痰祛瘀兼顧清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪和護脾胃為常見的治療法則。

2 中醫對肺癌的辨證論治

辨證論治是中醫的特色，但目前對于肺癌的證型，中醫學界尚無統一的標準。中醫學專家對肺癌的辨證分型有不同見解。多數中醫學專家主要按自身的臨證經驗對肺癌進行辨證論治。石光煜等認為，肺癌可辨證論治分為氣滯血瘀型、氣虛痰濕型、氣陰兩虛型、陰虛內熱型和痰熱內蘊型5種類型。中醫對肺癌的辨證中，以氣陰兩虛型、痰瘀互阻型最為常見。

已有的研究報道顯示，中醫對肺癌辨證論治已取得了一定的療效。司富春等研究表明，針對肺癌的中藥組方中，以補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、理氣藥最為常用。萬曉燕和齊曉霞認為，對氣滯血瘀型肺癌患者采用方藥桃紅四物湯加減治療，可行氣止痛，活血化瘀。李軒等認為，對氣虛痰濕型肺癌患者采用參苓白術散加減治療，可補氣健脾，除痰散結。柴小姝認為，生脈散合六味地黃丸加減方治療氣陰兩虛型肺癌，可益氣養陰。對陰虛內熱型肺癌患者，百合固金湯加減可獲得滋陰清熱、解毒散結的效果。高安和馬戰平采用千金葦莖湯加減治療痰熱內蘊型肺癌患者，獲得了較為滿意的宣肺理氣、化痰祛瘀效果。

3 中西醫結合治療肺癌

目前，將中醫的全身扶正治療與西醫的化療祛邪治療相結合，已成為中西醫結合治療肺癌的一種趨勢。縱觀各家，中醫對肺癌辨證論治用藥，多以化痰除濕、清熱解毒散結、行氣化瘀、補益肺脾、益氣養陰為主。除了已廣泛應用于臨床的中草藥方，中藥注射劑、口服中成藥等也被應用于肺癌患者，以抗腫瘤、提高機體免疫力、減輕不良反應。常用的中藥注射劑包括欖香烯、消癌平等。常用的中成藥包括復方斑蝥膠囊、參蓮膠囊等。

3.1 中藥聯合化療

化療是中晚期NSCLC 的主要治療方法之一。鉑類是治療中晚期NSCLC 的主要化療藥物。化療藥物在抑制腫瘤細胞的同時也會對人體造成損傷，其不良反應主要包括消化道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉等）、過敏反應（如皮疹、發熱等）、骨髓抑制、肝腎功能損傷、靜脈炎、心臟毒性等。骨髓抑制、胃腸道反應是腫瘤患者應用化療藥物治療過程中的主要不良反應。臨床實踐中可見，部分中晚期NSCLC 患者因無法耐受化療不良反應中的骨髓抑制、胃腸道反應而放棄治療。部分中晚期NSCLC 患者因化療不良反應而無法正常生活，嚴重影響生活質量。

五臟六腑功能受損，患者的免疫力就會下降。中醫認為，化療藥物易損傷先天之本、后天之本及肝臟。中醫認為腎為先天之本，腎生髓，先天之本受損，則出現骨髓抑制。脾胃為后天之本，脾胃損，則水谷精微向全身輸布受損，出現惡心、嘔吐等胃腸道不良反應；氣血生化無源，則出現乏力、頭暈等血虛癥狀。培扶機體正氣，增強機體免疫功能是中醫藥治療腫瘤的優勢。國內研究結果顯示，在中晚期NSCLC 患者化療期間聯合應用扶正抗肺癌方，可提高近期抗腫瘤療效，增強機體免疫力，提高生活質量。上述研究認為，扶正抗肺癌方具有扶正抗腫瘤的功效。方中的組分西洋參可補氣養陰、清火生津，黃茂、白術可補氣益肺、健脾化濕，全瓜蔞、魚腥草、川貝母均具有化痰解毒、利氣寬胸的作用，仙鶴草、露蜂房、白花蛇舌草均能夠抗腫瘤、消腫、止痛。表明在化療的基礎上聯合扶正抗肺癌方既減輕了化療的不良反應，又可發揮協同作用。

中醫認為，化療后中晚期NSCLC 患者氣陰兩虛，同時余毒未盡。此時需標本兼顧，既要益氣養陰，也要解毒抗癌。單純扶正可能導致留邪滯毒，因此消瘤與扶正并行才能增效。中醫認為，化療易傷脾腎，耗傷氣血，故宜以健脾益腎、益氣養血方為治則。健脾益腎方中的黃茂、黨參可健脾益氣，雞血藤可補血行血，女貞子、黃精、阿膠可滋補肝、腎及滋陰養血，半夏、生姜可健脾益氣、降逆止嘔。周明麗等研究證實，中晚期NSCLC患者在化療的基礎上聯合應用健脾益腎方能夠明顯減輕化療不良反應。表明在化療期間，健脾益腎方配合化療發揮了健脾益腎、益氣養血的功效，具有增效減毒的作用，故消化道反應和骨髓抑制等不良反應的發生率明顯降低。臨床研究發現，與單純化療比較，化療配合中藥健脾益腎湯、扶正抗癌方治療中晚期NSCLC 可以獲得更高的有效率，且能夠減輕化療不良反應，增強機體的免疫功能。楊兆宇和趙金奇采用吉西他濱+順鉑（GP）化療方案或聯合扶正防毒湯治療82 例中晚期NSCLC 患者，結果顯示，扶正防毒湯能夠降低聯合治療組患者骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應的發生率。研究顯示，接受康艾注射液聯合化療的實驗組（

n

=60）中晚期NSCLC 患者較對照組（

n

=60）患者可以獲得更高的總有效率，且卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分改善更明顯，表明中藥康艾注射液治療中晚期NSCLC 患者的療效明顯，且可提高患者的免疫力，可以推廣應用。汪傳香等采用GP 化療方案或聯合小半夏加苓桂術甘湯合香砂六君子湯加減治療146 例Ⅳ期NSCLC 患者，療程為1 周，結果表明，化療基礎上聯合中藥湯劑可減少嘔吐次數，降低消化道不良反應發生率。王希勝等觀察健脾益腎湯治療40 例脾腎兩虛證Ⅲb、Ⅳ期NSCLC 患者的療效，結果顯示，在長春瑞濱+順鉑（NP）化療方案的基礎上聯合服用健脾益腎湯3 周后循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）數量明顯降低，患者的KPS 評分及生活質量均明顯改善。該研究表明健脾益腎湯聯合NP化療方案能夠提高腫瘤緩解率和臨床獲益率。王煜坤和馮桂陽采用標準化療方案或聯合益氣養陰化痰毒方治療96 例中晚期NSCLC 患者，結果顯示，與單用化療方案的患者相比，化療聯合益氣養陰化痰毒方的患者治療2 個療程后，其腫瘤局部病灶得到更好的控制，中醫證候積分及KPS 評分改善明顯。

已有的臨床研究結果均證實，諸多中草藥經方、驗方對提高機體免疫力、增強患者耐受性、減輕化療不良反應具有一定的療效。在化療的基礎上聯合中醫藥治療中晚期NSCLC 患者可以明顯減輕化療不良反應，有助于患者更好地接受并完成全部化療方案，從而提高近期療效。但臨床上可見，不少化療患者尤其是老年患者因無法耐受脫發、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷等不良反應而停止化療。

3.2 中藥聯合放療

放療是NSCLC 的重要治療方案。放射線可致皮膚損傷，即放射性皮膚損傷（放射性皮炎）。放射性皮炎主要表現為脫屑、紅斑、潰瘍等。中醫認為，放射線所致皮膚損傷為外感熱毒之邪，將其歸屬于“火熱毒邪”范圍。隨著放療技術的迅速發展，目前已進入精確放療時代。劉新紅等在放療的基礎上聯合中藥制劑艾迪注射液治療NSCLC 患者，結果顯示，與單純放療組比較，放療聯合艾迪注射液組患者放射性肺炎、放射性食管炎的發生率明顯降低，表明在放療的基礎上聯合中醫藥治療NSCLC 可以起到增效減毒的作用。已有的文獻表明，中醫藥聯合放療顯著提高了腫瘤的局部控制率。

3.3 中藥聯合分子靶向治療

近年來靶向治療和免疫治療取得了突破性進展，為患者帶來了生存獲益。根據驅動基因不同，中晚期NSCLC 患者可選擇不同的一線靶向治療方案。目前，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和棘皮動物微管相關蛋白樣4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是循證證據較多的NSCLC治療靶點。化療聯合單克隆抗體是針對驅動基因不明的中晚期NSCLC 患者的主要靶向治療方案。目前已上市的可用于治療中晚期NSCLC 患者的靶向藥物主要包括EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）（如厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、吉非替尼）、

EML4

-

ALK

融合基因抑制劑（如克唑替尼）及血管內皮生長因子單克隆抗體（如西妥昔單抗、貝伐珠單抗）等。EGFR-TKI 可用于

EGFR

基因突變的復發、轉移性肺癌的一線、二線、三線及維持治療。但臨床上僅有一小部分中晚期NSCLC 患者發生

EGFR

基因突變，對EGFRTKI 治療敏感。EGFR-TKI 的療效及安全性較一般的化療方案更好，但幾乎所有患者都不可避免地產生耐藥性。靶向藥物最常見的不良反應皮疹、皮膚干癢和腹瀉也不容忽視，其容易降低患者治療的積極性。

張英等研究表明，參一膠囊聯合吉非替尼治療晚期NSCLC 患者較單用吉非替尼的藥物相關不良反應發生率明顯減少。研究發現，中醫藥聯合EGFR-TKI 治療中晚期NSCLC 患者較單純口服EGFR-TKI可以更好地控制腫瘤進展，并且能夠減輕靶向藥物的不良反應，延長產生耐藥性的時間。程國良等研究表明，養陰潤肺、化痰活血法聯合靶向藥物治療肺癌患者可降低靶向藥物的不良反應和患者的耐藥性。康小紅等研究結果表明，中晚期肺癌患者經單純靶向藥物治療后的中位疾病進展時間為12 個月，經靶向藥物聯合中藥肺巖寧方治療后耐藥時間明顯延緩，中位疾病進展時間為9.5 個月。沈麗萍等采用中醫辨證療法聯合埃克替尼治療晚期NSCLC 直至患者疾病進展或出現不可耐受的不良反應，結果顯示，與單用埃克替尼的對照組相比，聯合組的中醫辨證療法改善了患者的中醫證候和生活質量，且聯合治療延長了患者的無進展生存期。

已有的臨床研究結果表明中藥配合靶向藥物治療既能夠改善中晚期NSCLC 患者的臨床癥狀，又能夠減少不良反應的發生率，提高生活質量。但臨床上可見，靶向藥物治療肺鱗狀細胞癌患者的療效有限。部分NSCLC 患者和一些肺腺癌患者因無法耐受靶向藥物的不良反應（如皮疹、腹瀉等）或因靶向藥物價格昂貴而放棄治療。

3.4 中藥聯合對癥支持治療

晚期肺癌患者可出現多種臨床癥狀和體征，如咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、心悸等，甚至出現呼吸困難、大量咯血、昏迷等，機體呈高凝狀態，合并神經內分泌改變會引起電解質紊亂、腫瘤惡病質等。也有一些中晚期NSCLC 患者因恐懼和突發疾病打擊，拒不接受正規治療，對此臨床只能采用對癥支持治療（姑息治療）。張午臨等在78 例化療后中晚期NSCLC 患者的維持治療中采用解毒抗癌方，結果顯示，與西醫對癥支持治療相比，聯合應用解毒抗癌方患者的KPS 評分、美國東部腫瘤協作組體力狀況評分及歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life- core 30，EORTC QLQ-C30）評分均明顯改善，患者對化療的耐受性提高，故化療相關不良反應發生率降低，且患者的無進展生存期延長。表明對于化療后中晚期NSCLC 患者，在對癥支持治療、緩解癥狀的基礎上聯合應用中藥方能夠提高患者的機體免疫力及耐受性，保障患者的生活質量，并有望延長其無進展生存期。

4 小結

目前，治療中晚期NSCLC 面臨的首要問題是如何提高化療有效率、遠期生存率及改善患者的生活質量。中醫藥在中晚期NSCLC 治療中的作用越來越受到關注，但目前尚缺乏多中心、隨機對照、大樣本的臨床研究數據來證實中西醫結合治療中晚期NSCLC 的遠期臨床獲益。本文總結分析的多為單臂、非隨機對照或小樣本量（100 例以內）的臨床研究結果。其次，目前中醫界對肺癌辨證施治分型的標準尚未得到規范和統一，缺乏共識性的中醫療效評價標準，中醫藥治療肺癌的基礎性實驗研究缺乏且數據不足，缺乏對中醫藥治療肺癌過程中的中西藥物之間、聯合用藥與機體內環境之間相互作用的認識和相關數據，以及缺乏在中醫藥增效減毒機制方面的深入研究。此為中醫藥治療肺癌的不足之處，也是未來的研究方向。

綜上所述，中西醫結合治療中晚期NSCLC 具有增效減毒、提高機體免疫力和生活質量的作用，有助于患者堅持完成整個治療方案，提高患者耐受性，并已證實在穩定病灶、降低復發率方面具有明顯的近期臨床療效。中醫藥在中晚期NSCLC 治療中的優勢顯而易見，其未來的潛力尚需今后開展多項高質量的臨床研究數據來證實。