Daratumumab 治療新診斷多發性骨髓瘤研究進展△

高欣，廖愛軍

中國醫科大學附屬盛京醫院第二血液內科，沈陽 110000

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由惡性漿細胞克隆性增殖所致的血液系統惡性腫瘤，至今仍無法治愈。惡性漿細胞的生長可導致全身器官功能障礙，最常見的臨床表現包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血和溶骨性病變。在美國，MM 的發病率約占所有腫瘤的1.8%，約占所有血液腫瘤的10%～18%。盡管MM的治療取得了長足進步和持續發展，但MM 患者的生存率僅為52.2%。近年來，蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）、免疫調節劑（immunomodulatory drug，IMiD）及自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的應用使MM 患者獲得更好的緩解，提高了生存率，但還是會有MM 患者發展成為復發難治性多發性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM）。

單克隆抗體目前已被證明可有效治療多種實體和血液系統惡性腫瘤，其中抗CD38 單克隆抗體在MM 治療中作用顯著。2015 年，Daratumumab（DARA）被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于RRMM 患者的治療，目前DARA治療RRMM顯示出了很好的療效，但是臨床研究也顯示DARA 在首次復發患者中的療效明顯優于≥2 線治療后復發的患者。因此，如果將DARA 用于新診斷多發性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的治療是否會取得更好的療效值得關注。本文對DARA 治療NDMM 的研究進展進行綜述，以期指導臨床治療。

1 DARA 的作用機制

CD38是一種具有胞外酶的跨膜糖蛋白，由于其特殊的表達方式，最初被作為分化的表型標志物，此外，其還具有酶活性、受體功能和黏附功能。CD38 主要在T 細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和造血干細胞中表達，更重要的是，CD38 在骨髓瘤細胞中存在高表達，這使得CD38 成為一個極具吸引力的MM 治療靶點。

DARA 是 人CD38 免 疫 球 蛋 白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，由含有人免疫球蛋白基因的轉基因小鼠生成。DARA 可以通過Fc 依賴性免疫調節機制誘導MM 細胞凋亡，這些機制包括補體依賴細胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、抗體依賴細胞介導的細胞毒性（antibody- dependent cell- mediated cytotoxicity，ADCC）、抗體依賴細胞吞噬（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）以及通過交聯反應直接誘導細胞凋亡。此外，抑制CD38 胞外酶功能可誘導骨髓瘤細胞直接凋亡。DARA 的另一個獨特的機制是免疫調節作用，其與免疫抑制細胞表面的CD38 結合，這些免疫抑制細胞包括調節性T 細胞、調節性B 細胞和髓樣來源的免疫抑制細胞。DARA 可有效減少免疫抑制細胞的數目，進而導致T 細胞（輔助CD4和細胞毒性CD8）增加，最終增強了免疫系統對MM 細胞的消除能力。

2 DARA 治療適合移植的NDMM 患者

對于適合ASCT 的患者，傳統的誘導/鞏固化療方案為以硼替佐米為基礎的聯合化療方案，如硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRd）三藥聯合化療方案，ASCT 后的維持治療為來那度胺。Rosi?ol 等的Ⅲ期臨床試驗評估VRd 治療適合移植的NDMM 患者的療效，結果表明，在6 個周期的誘導治療中，第3 個周期的非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或更好的發生率為55.6%，隨著周期數的增加，發生率逐漸升高，誘導治療結束后為70.4%；誘導治療后的完全緩解（CR）率為33.4%，也隨著進一步治療而提高，其中ASCT 后CR 率為44.1%，鞏固治療后為50.2%；微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）陰性率從誘導治療后的28.8%提高至ASCT 后的42.1%和鞏固治療后的45.2%。綜上所述，VRd 治療適合移植的NDMM 患者具有很好的療效，那么，在硼替佐米三藥聯合基礎上加用DARA 是否會進一步改善療效值得探討。

2.1 DARA、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）

CASSIOPEIA 臨床試驗是一個隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，試驗的第一部分將1085 例NDMM 患者隨機分為D-VTd 組和VTd 組，接受4個移植前誘導和2 個移植后鞏固周期化療，結果顯示D-VTd 組比VTd 組具有更高的嚴格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）率（29%

vs

20%），且D-VTd 組有39%患者達到CR 或更好，VTd 組為26%，兩組患者MRD 陰性率分別為64%和44%，兩組均未達到中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）。試驗中最常見的Ⅲ或Ⅳ級不良反應是中性粒細胞減少（28%

vs

15%）、淋巴細胞減少（17%

vs

10%）和口腔炎（13%

vs

16%），兩組的總體嚴重不良反應未見明顯差異。試驗的第二部分是將療效為部分緩解（PR）或更好的患者進一步隨機分組接受DARA 維持治療或觀察，直至疾病進展，目前該部分試驗仍在進行中。基于此項研究，FDA 批準DARA 用于符合移植的NDMM 患者的誘導/鞏固治療。

2.2 DARA、來那度胺、硼替佐米和地塞米松（D-RVd）

GRIFFIN是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，試驗分為兩部分，第一部分單獨評估D-RVd 治療NDMM 患者的療效及安全性，結果表明VGPR 及更好療效發生率為100%，CR 及更好發生率為63%，MRD 陰性率為50%。第二部分將224 例符合移植的NDMM患者隨機分為兩組，一組接受D-RVd 誘導治療（4個周期）—ASCT—D-RVd 鞏固治療（2 個周期）—DARA 聯合來那度胺維持治療（26 個周期），另一組接受RVd 誘導治療（4 個周期）—ASCT—RVd 鞏固治療（2 個周期）—來那度胺維持治療（26 個周期）；鞏固治療后兩組sCR 率分別為42.4%和32.0%；隨著隨訪時間的延長（中位隨訪時間為22.1個月），兩組的治療反應加深，D-RVd 組與RVd 組的sCR 率有所提高（62.6%

vs

45.4%）；24 個月PFS分別為95.8%和89.8%。Ⅲ或Ⅳ級不良反應為血細胞減少、發熱性中性粒細胞減少和肺炎，兩組安全性相近，未見明顯差異。以上試驗數據表明，DARA 聯合來那度胺、硼替佐米和地塞米松誘導鞏固治療改善了符合移植NDMM 患者的反應深度，安全性較好。

PERSEUS的Ⅲ期臨床試驗同樣研究D-RVd治療方案，該試驗中DARA 的給藥方式為皮下注射，相較于傳統靜脈輸注的給藥方式，減少了不良反應及輸液時間，目前該臨床試驗還在進行中。

根據以上臨床試驗數據顯示，DARA 與傳統三藥聯合治療符合移植的NDMM 患者具有更好更深的治療反應，對于ASCT 前的誘導，ASCT 后的鞏固及維持治療具有重要實踐意義，然而，關于DARA治療NDMM 的臨床試驗仍處于發展階段，其治療反應及安全性仍有待于進一步觀察。

3 DARA 治療不適合移植的NDMM 患者

對于不符合ASCT 的NDMM 患者，由于年齡及相關并發癥的限制，其治療面臨極大的挑戰。對于能夠耐受來那度胺+地塞米松（Rd）的患者，以Rd 為基礎的治療方案是目前的標準治療方案，減量RVd 治療方案的應用在不斷發展中。DARA 治療不適合移植NDMM 患者的臨床試驗也在進行中，這些試驗結果可能對臨床治療產生深遠影響，具有重要實踐意義。

3.1 DARA、來那度胺和地塞米松（D-Rd）

MAIA是一項關于D-Rd 治療不符合移植NDMM 患者的Ⅲ期臨床試驗，737 例患者被隨機分配至D-Rd 組和Rd 組，接受治療直至疾病進展或因嚴重不良反應停止用藥。初步試驗結果表明D-Rd組患者治療反應更好（CR 或更好療效率：47.6%

vs

24.9%），MRD 陰性率顯著提高（24.2%

vs

7.3%）；中位隨訪時間28 個月，D-Rd 組疾病進展或死亡發生率為26.4%，Rd 組為38.8%；D-Rd 組30 個月的PFS為70.6%，Rd 組為55.6%，D-Rd 組患者的疾病進展或死亡風險顯著低于Rd 組。最常見的Ⅲ或Ⅳ級不良反應是中性粒細胞減少（D-Rd 組為50.0%，Rd 為35.3%）、貧血（11.8%

vs

19.7%）、淋巴細胞減少（15.1%

vs

10.7%）和肺炎（13.7%

vs

7.9%）。該項臨床試驗中，42%的患者年齡超過75 歲，相較于真實世界，具有代表性。基于以上試驗結果，2019 年FDA 批準D-Rd 方案用于不符合ASCT 的NDMM患者的初始治療。

3.2 DARA、硼替佐米、美法侖和潑尼松（D-VMP）

ALCYONE是D-VMP 方案的一項隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。706例NDMM患者隨機分配至D-VMP組和VMP組，中期結果顯示，D-VMP組在預后方面顯著獲益，PFS 明顯優于VMP 組（中位PFS：36.4 個月

vs

19.3 個月），且治療反應深度明顯提高（客觀緩解率：90.9%

vs

73.9%；CR 或更好療效率：46.0%

vs

25.0% ；MRD 陰 性 率：28.0%

vs

7.0%）。兩組患者不良反應相當，最常見的Ⅲ或Ⅳ級不良反應是肺炎。總之，DARA 與VMP 聯合應用治療MM 患者可使患者獲得更深程度的緩解和更長的生存期。2018年FDA也批準了D-VMP方案用于不符合ASCT的NDMM患者的初始治療。

其他評估DARA 治療不適合移植NDMM 患者的臨床試驗也在進行中。CEPHEUS臨床試驗評估DARA 聯合VRd 化療方案的療效、安全性及預后，而GEM2017FIT 臨床試驗比較3 種化療方案：VMP 后聯合Rd、卡非佐米聯合Rd（KRd）以及DARA 聯合KRd，試驗還在進行中，值得進一步觀察。

4 冒煙型骨髓瘤

冒煙型多發性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）是介于意義未明的單克隆球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）和MM 之間的一類高度異質性的無癥狀克隆性漿細胞病，其包括進展為MM 或淀粉樣變性風險極低的MGUS，還包括具有惡性腫瘤生物學本質的無癥狀MM。早期治療SMM 可延長其進展為有癥狀MM 的時間，改善患者的預后。目前，DARA 治療SMM 的臨床試驗正在進行中。

Ⅱ期臨床試驗CENTAURUS評估DARA 能否延遲SMM 進展為有癥狀MM，試驗將123 例SMM 患者根據使用DARA 周期/劑量分為3 組，即長療程組、中間療程組和短療程組，中期結果顯示，3 組患者客觀緩解率分別為56%、54%和38%，表明DARA 治療SMM 具有一定的單藥活性，CR率﹥15%和中位PFS≥24 個月尚未達到，仍需進一步觀察。此外，其他多項DARA 治療SMM 的臨床試驗也在開展中，如Ⅱ期臨床試驗NCT03236428評估DARA 治療低危SMM 的療效，試驗觀察指標為2 年后療效為VPGR 或更好患者的比例。AQUILA的Ⅲ期臨床試驗將SMM 患者隨機分配至DARA 皮下注射組和無DARA 治療組，治療持續39 個周期或36 周，試驗的主要結局指標是PFS，同時監測患者進展為有癥狀MM 的時間。另一個正在進行的Ⅲ期臨床試驗評估D-Rd 方案治療高危SMM 的療效及預后。總之，臨床試驗評估DARA在SMM 治療中的價值，但對于不良反應的監測至關重要，因為相較于SMM 定期監測，DARA 藥物治療可能導致發病率和病死率相對提高。

5 小結與展望

DARA 是治療MM 的新型藥物，關于DARA 的研究還在不斷發展中，DARA 的臨床治療也存在問題，如干擾血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、MRD 檢測及配血等，值得進一步觀察。展望未來，DARA 與其他藥物聯合應用可能在NDMM 及SMM 的治療中發揮重要作用，由于其特殊的作用機制，在其他CD38 表達陽性的腫瘤中亦可發揮重要功能。