不同新輔助化療方案治療骨肉瘤的近期療效對比

王凱，王娜，劉京升#

蘭州大學第二醫院1骨科，2腫瘤內科，蘭州 730000

骨肉瘤好發于青少年，是最常見的骨原發惡性腫瘤，年發病率為（2～3）/100 萬，占惡性腫瘤的0.2%，占原發骨腫瘤的11.7%。骨肉瘤主要發生在長管狀骨，最常見的發病部位為股骨遠端及脛骨近端。骨肉瘤雖然發病率不高，但肺轉移率、病死率高，目前的治療仍是以手術及化療為主的綜合治療，精準靶向治療及免疫治療對于骨肉瘤的治療尚不成熟，證據不充分。臨床上多采用術前新輔助化療-外科手術-術后化療的綜合治療模式。自從新輔助化療開展以來，有效提高了保肢率。目前的觀點認為，新輔助化療較以往輔助化療并不能提高生存率，但至少可使外科手術更容易進行，提高保肢率，并降低局部復發率。對于骨肉瘤的新輔助化療藥物目前推薦的主要有大劑量氨甲蝶呤、多柔比星、順鉑、異環磷酰胺，方案一般為以上藥物的兩種及兩種以上組合，大劑量氨甲蝶呤+多柔比星+順鉑（MAP）方案、大劑量氨甲蝶呤+多柔比星+順鉑+異環磷酰胺（MAPI）方案、多柔比星+順鉑（AP）方案、多柔比星+順鉑+異環磷酰胺（DIA）方案等，各個化療方案不良反應嚴重，惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應往往限制了化療劑量及療程，且目前尚無研究證實哪種方案對患者的預后更有益，存在爭議。因此，探索并制訂更獲益的化療方案是必須的，并且比較出安全性好、耐受性良好的方案是臨床急需解決的問題。本研究分析比較不同新輔助化療方案治療49 例經組織病理學診斷為骨肉瘤初治患者的近期療效，尋求療效好且不良反應少的方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2020 年12 月蘭州大學第二醫院收治的經新輔助化療的骨肉瘤患者的病歷資料。納入標準：①均經過組織病理學明確診斷為原發性骨肉瘤；②一般狀態良好，體力狀態（performance status，PS）評分0～3 分；③術前評估經過新輔助化療后可行手術治療。排除標準：①繼發性及轉移性骨腫瘤；②存在脊柱、胸骨及非骨組織轉移；③具有精神、神經系統疾病；④生存期不足1年。根據納入、排除標準，共納入49 例，其中男性30 例，女性19 例；年齡7～50 歲，平均（28.5±2.0）歲；發病部位：股骨下端29 例，股骨上端7 例，脛骨上端6 例，肱骨2 例，腓骨上端3 例，下頜骨2 例；MAPI 方案20 例，MAP 方案23 例，DIA 方案6 例。

1.2 化療方案

MAP 方案：氨甲蝶呤10～12 g/m，鹽酸多柔比星脂質體30 mg/m，順鉑100 mg/m；MAPI 方案：氨甲蝶呤10～12 g/m，鹽酸多柔比星脂質體30 mg/m，順鉑100 mg/m，異環磷酰胺10 g/m；DIA 方案：鹽酸多柔比星脂質體30 mg/m，順鉑100 mg/m，異環磷酰胺10 g/m。其中，氨甲蝶呤持續靜脈滴注4～6 h，靜脈滴注結束后6 h 給予亞葉酸鈣解救，15 mg/m，每6 小時1 次肌內注射，共12 次，每支亞葉酸鈣100 mg，按照15 mg/m計算后，剩余的量溶于0.9%生理鹽水10 ml 中漱口用，并于氨甲蝶呤靜脈滴注結束后24、48、72 h 監測血藥濃度，每天2 次靜脈輸注碳酸氫鈉，每次250 ml，堿化尿液，每天用pH 試紙測尿pH 值，保持尿液呈堿性，保持每天2000～3000 ml 液體充分水化，以上方案均每3 周為1 個周期，術前化療2～3 個月后行手術治療。

1.3 療效評估

目前指南推薦骨肉瘤術前化療療效評估主要有5 個方面。①癥狀與體征：肢體疼痛（有無改善）、皮溫（與健側對比）、肢體腫脹與表淺靜脈怒張（與化療前對比）、關節活動度（與化療前對比）、患肢周徑（與化療前對比）。②實驗室檢查：堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化。③影像學檢查：X 線、CT、MRI、發射型計算機斷層掃描（emission computed tomography，ECT）變化。根據以上結果進行綜合評估，評價新輔助化療療效。按照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版進行評價。完全緩解（CR）：除結節性疾病外，所有目標病灶完全消失。所有目標結節須縮小至正常大小（短軸﹤10 mm），所有目標病灶均須評價。部分緩解（PR）：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。目標結節總和使用短徑，而所有其他目標病灶的總和使用最長直徑，所有目標病灶均須評價。疾病進展（PD）：以所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和相對增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為疾病進展）。疾病穩定（SD）：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。④腫瘤壞死率的評估。⑤不良反應。

1.4 不良反應

根據世界衛生組織（WHO）藥物常見不良反應分級標準進行評價，重點觀察骨髓抑制、消化道反應、肝腎功能不全等的發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件進行分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗，以

P

﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

49例患者均完成了術前2～3個月的新輔助化療，且進行了隨訪，術后病理學檢查腫瘤組織壞死率≥90%的患者共41 例，MAPI 方案占36.6%（15/41），MAP方案占53.7%（22/41），DIA方案占9.8%（4/41），差異有統計學意義（

P

﹤0.05）。采用各方案化療的患者保肢率均為100%。采用各方案化療的患者療效比較，差異無統計學意義（

P

﹥0.05）（表1）。

表1 不同方案化療患者的療效[n（%）]

2.2 不良反應

采用各方案化療的患者不良反應主要為惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力等，其他發生率較低的不良反應有口腔黏膜炎、肝腎功能不全等。不良反應中，MAPI 方案及MAP 方案均發生了2～3 級惡心嘔吐，DIA 方案中，80%患者發生了2 級惡心嘔吐。骨髓抑制方面主要以白細胞降低及血紅蛋白降低為主，其中MAPI 方案發生率最高，所有方案中無因不良反應延誤化療的患者，未出現因化療不良反應導致患者死亡的情況。乏力方面以MAPI 方案發生率最高。（表2）

表2 不同方案化療患者的不良反應

3 討論

骨肉瘤屬于全身性疾病，其惡性程度高，病死率高，可發生于長骨、顱骨及脊柱等部位，同時，骨肉瘤患者可存在多個轉移灶及微轉移灶，70%以上患者初診時可發生肺轉移，有統計，骨肉瘤伴有遠處轉移者5 年生存率僅為20%～30%。骨肉瘤既往手術大部分為截肢手術，患者術后生活質量差、心理負擔重。自20 世紀70 年代，骨肉瘤以手術聯合化療為主的綜合治療進入臨床后，患者5 年生存率及保肢率較前明顯提高，新輔助化療聯合手術切除也成為骨肉瘤治療的最基本方案之一。新輔助化療的應用使外科手術更容易進行，提高保肢率，對術后化療方案的選擇也有重要的影響，并且結合術后腫瘤壞死率可以評估療效和預測預后。但目前應用于新輔助化療的藥物主要仍以大劑量氨甲蝶呤、多柔比星、順鉑、異環磷酰胺為主，不同的聯合方案在臨床均有應用，但無標準的化療方案，且目前沒有高質量的臨床研究直接進行各化療方案治療的療效對比。在自由組合中，目前的證據表明，三藥聯合化療較兩藥聯合化療，在無事件生存率和總生存率方面更有優勢。四藥聯合化療和三藥聯合化療比較，無事件生存率和總生存率無明顯差異。

對于骨肉瘤的新輔助化療，目前無證據證明化療可提高生存率，但可提高保肢率，降低復發率，對于不同的新輔助化療方案，四藥方案對比三藥方案無明顯優勢，不同三藥組合也無明顯證據證明哪種更優，且在術前新輔助化療中，不同方案化療的患者近期療效對比，到底哪個方案更有優勢，目前無相關研究。本研究回顧性分析了49 例骨肉瘤患者術前新輔助化療中，不同方案之間的療效比較，在癥狀改善及壞死率方面，MAPI 及MAP 方案優于DIA 方案；在保肢率及總有效率方面，各化療方案之間無明顯差異；在不良反應方面，MAPI方案惡心嘔吐及骨髓抑制發生率高于其他方案。

通過上述化療方案的組合得出，四藥方案及含氨甲蝶呤的三藥化療方案療效明確，但四藥方案惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應均較三藥方案重，但給予對癥治療后均未再出現2 級以上骨髓抑制。因此基于以上結果得出，MAP 方案治療骨肉瘤腫瘤組織壞死率高，有效率高，保肢成功率高，近期療效肯定，且通過亞葉酸鈣解救、充分水化及堿化尿液等預防處理后，未出現嚴重不良反應，不良反應可耐受，安全性好，值得臨床推廣使用。

但本研究僅比較了各化療方案的近期療效，尤其DIA 化療方案僅6 例患者入組，樣本量較少，可能存在選擇偏倚，期待后續能有更多的大樣本、多中心的研究，能夠對比遠期療效。