腦白質(zhì)疏松與自發(fā)性腦出血早期血腫擴大的相關(guān)性研究

付開磊， 李進偉， 陳欣欣， 田 力， 薛維爽

腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指原發(fā)性非外傷性腦實質(zhì)出血，主要原因是高血壓性腦出血，少數(shù)為淀粉樣變性及不明原因的腦出血。腦出血的發(fā)病率為(12～15)/10萬人年，腦出血病情兇險，其死亡率及致殘率均高于其他類型腦卒中。研究表明腦出血病理過程主要包括血腫形成、血腫擴大及腦出血后繼發(fā)性腦損傷，其中繼發(fā)性腦損傷主要為神經(jīng)元凋亡及血腫周圍水腫(perihematoma edema，PHE)形成[1]。腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)是由Hachinski 教授等1987年提出的一個影像診斷術(shù)語，用以描述腦室周圍或皮質(zhì)下(半卵圓中心)區(qū)CT上的低密度或磁共振T2像上的高信號的邊界不清的白質(zhì)病變[2]。既往認為LA是老年人中常見良性影像學(xué)表現(xiàn)，隨著研究深入，目前認為LA并非單純良性病變，而是與認知功能障礙、姿勢步態(tài)異常、尿失禁等臨床癥狀密切相關(guān)[3]。大量研究已證實LA是缺血性卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后不良的獨立危險因素[4]。在自發(fā)性腦出血影像中常見腦白質(zhì)疏松這一影像學(xué)改變，目前研究報道主要集中在LA與自發(fā)性腦出血預(yù)后的關(guān)系上，而LA與腦出血早期血腫擴大的相關(guān)性研究很少且結(jié)論不一。LA的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，目前普遍認為LA是腦血管動脈粥樣硬化、脂質(zhì)透明變性、淀粉樣變性等血管病變導(dǎo)致的腦組織區(qū)域性慢性缺血性損傷。病理研究顯示LA區(qū)域彌漫性空泡化及海綿狀改變，腦組織疏松，髓鞘和軸突喪失相關(guān)的血管周圍間隙擴大，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的密度減低[5,6]。有研究證明LA與血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞相關(guān)。因此推測LA可能與腦出血后早期血腫擴大相關(guān)。本研究回顧性分析我院收治的自發(fā)性幕上腦出血病例，以探討LA與自發(fā)性幕上腦出血早期血腫擴大的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2015年10月-2017年10月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的急性幕上腦出血患者。腦出血診斷依據(jù)2014年中國腦出血診治指南[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)起病12 h內(nèi)完成首次頭部CT，48 h內(nèi)復(fù)查頭部CT;(3)自發(fā)性幕上腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦干、小腦、垂體出血;(2)蛛網(wǎng)膜下腔出血;(3)原發(fā)性腦室出血;(4)其他原因(外傷、顱內(nèi)動脈瘤破裂、腦動靜脈畸形、瘤卒中、腦梗死出血轉(zhuǎn)化等)導(dǎo)致的出血;(5)既往大面積腦梗死、腦出血、腦外傷等干擾LA量化評分。

所有納入的患者均經(jīng)過詳細的病史及臨床資料采集，患者一般資料包括性別、年齡、既往史、個人史、臨床及實驗室資料。既往史包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等病史。個人史包括吸煙、飲酒、是否應(yīng)用抗血小板藥物。臨床資料包括入院時血壓、體溫、是否應(yīng)用止血藥物、是否早期應(yīng)用脫水藥物。實驗室資料包括白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、空腹血糖(GLU)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fg)、INR、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬酸氨氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)及甲狀腺素水平等。

1.2 影像學(xué)資料 采用Van Swieten量表基于首次頭部CT評價腦白質(zhì)疏松程度，在中央溝前區(qū)和后區(qū)分別對腦室后角脈絡(luò)叢、側(cè)腦室中央部及半卵圓中心區(qū)3個連續(xù)斷面的病變程度進行評分(見圖1)。具體評分：無低密度區(qū)為0分;低密度區(qū)局限于腦室周圍白質(zhì)為1分;低密度區(qū)域由側(cè)腦室旁延伸到皮質(zhì)下區(qū)為2分。兩個區(qū)的分數(shù)相加計為總分[8]。為了避免血腫及水腫影響評分，在出血對側(cè)半球進行評分。應(yīng)用Image J軟件分別計算首次、復(fù)查血腫體積，總血腫體積=∑各層血腫面積× 0.5。將早期血腫擴大定義為出血48 h內(nèi)血腫體積增大≥33%或體積增加絕對值≥12.5 ml。同時登記首次CT時間、復(fù)查CT時間、出血部位(深部出血及腦葉出血)、血腫形態(tài)(包括規(guī)則、不規(guī)則、分葉狀)、是否破入腦室。

圖1 Van Swieten量表參照圖

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 本研究共連續(xù)收集314例研究對象，16例因未在規(guī)定時間內(nèi)完善頭部CT而被排除，10例因臨床資料不全排除，6例因頭部手術(shù)、既往大面積腦梗死等干擾LA評分排除，最終282例進入研究。平均年齡59.26±12.42歲，男性173例(61.3%)，女性109例(38.7%)。225例為深部出血，57例患者為腦葉出血，94例(33.3%)發(fā)生早期血腫擴大，腦白質(zhì)疏松177例，占62.8%。住院死亡23例，占比8.2%。

2.2 早期血腫擴大單因素分析 顯示早期血腫擴大組在活化的部分凝血酶原時間、VSS評分方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 早期血腫擴大相關(guān)因素單因素分析

2.3 早期血腫擴大多因素回歸分析 將活化部分凝血酶原時間、VSS評分、INR、白細胞計數(shù)、吸煙程度(P<0.1)納入多因素Logistic 回歸分析，分析顯示VSS評分(OR=1.358,95%CI1.139～1.619，P=0.001)、吸煙程度(OR=1.286，95%CI1.029～1.606，P=0.027)是腦出血早期血腫擴大的獨立危險因素(見表2)。

表2 早期血腫擴大多因素Logistic回歸分析

3 討 論

國內(nèi)外研究主要集中在LA與腦出血預(yù)后方面，僅有極少量的研究關(guān)注LA與腦出血早期血腫擴大的相關(guān)性，然而研究結(jié)論不一。為了進一步探究相關(guān)性設(shè)計本實驗，回顧性分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年10月-2017年10月入院治療的自發(fā)性幕上腦出血患者，全面收集臨床、影像、實驗室等各種可能相關(guān)的因素的資料，探究腦出血早期血腫擴大與LA相關(guān)性，以期望幫助臨床實現(xiàn)治療分層，關(guān)注高危患者，改善預(yù)后。

以往研究認為腦出血是單時相事件，血液凝固及局部腦組織壓迫會使腦出血短時間內(nèi)迅速停止。隨著研究深入及影像評估普及，大量研究顯示腦出血早期存在血腫量的持續(xù)擴大的趨勢。腦出血早期血腫擴大的判定方法不統(tǒng)一。Brott等[9]將血腫體積增加33%判定為血腫擴大。Kazui等[10]根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線得出血腫體積增大≥1.4倍或≥12.5 cm3為血腫擴大。近年來隨著腦出血相關(guān)隨機對照研究的廣泛開展，早期血腫擴大的定義也逐漸統(tǒng)一，INTERACT等系列研究均采用血腫體積增大≥33%或體積增加絕對值≥12.5 ml判定為早期血腫擴大[11,12]。本研究沿用此標(biāo)準(zhǔn)定義早期血腫擴大。不同研究報道的早期血腫擴大發(fā)生時間較為一致，一般認為至少70%的早期血腫擴大發(fā)生在起病的24 h內(nèi)，24 h后很少發(fā)生早期血腫擴大[9,10]。Boulouis等[13]關(guān)于腦小血管病影像標(biāo)志與腦出血早期血腫擴大的研究采用的時間限定為首次CT時間為發(fā)病24 h內(nèi)，復(fù)查CT時間為起病48 h。本研究結(jié)合既往文獻報道血腫擴大時間，同時為了避免遺漏信息、擴大樣本量，將入組時間標(biāo)準(zhǔn)限定為起病12 h完成基線頭部CT，起病48 h內(nèi)復(fù)查頭部CT。

腦出血相關(guān)系列研究探究了早期血腫擴大的發(fā)生率，但目前結(jié)論存在差異。系列前瞻性研究顯示23%～32%的腦出血患者發(fā)生早期血腫擴大[12,14]。Boulouis等[13]連續(xù)性入組418例自發(fā)性腦出血病例，最終321例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中56例(17.4%)發(fā)生早期血腫擴大。Li等人[15]的腦出血血腫擴大的單中心回顧性研究，結(jié)果顯示52例(32.5%)發(fā)生早期血腫擴大。本研究有94例發(fā)生早期血腫擴大(33.3%)，其中腦葉出血患者中14例(24.6%)發(fā)生血腫擴大，深部出血中80例(35.6%)出現(xiàn)血腫擴大。本研究與Li等研究采用一致的血腫擴大標(biāo)準(zhǔn)，早期血腫擴大的發(fā)生率相近。針對文獻報道的早期血腫擴大發(fā)生率差異，分析可能存在以下兩點原因：(1)采用的早期血腫擴大的判定標(biāo)準(zhǔn)不一致;(2)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不一致，如一些研究僅限于幕上腦出血，而有些研究則包括幕下出血。

腦出血早期血腫擴大是預(yù)后不良的獨立危險因素的理論已被廣泛接受[16,17]，探討腦出血早期血腫擴大相關(guān)因素，可為臨床提供血腫擴大預(yù)測因子，將有助于臨床決策。臨床研究及薈萃分析顯示高血壓、入院NIHSS評分、酗酒、吸煙、肝功能異常、低纖維蛋白原、凝血功能異常、首次CT時間、初始血腫體積、血腫形態(tài)不規(guī)則、破入腦室等多種因素參與腦出血早期血腫擴大[18～23]。臨床上觀察到嚴重腦白質(zhì)疏松的患者容易發(fā)生腦出血后早期血腫擴大這一現(xiàn)象，然而遺憾的是研究者更加關(guān)注了LA與缺血性卒中發(fā)生、靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的相關(guān)性，而LA與腦出血早期血腫擴大的研究很少且結(jié)論不一。Lou等人[24]連續(xù)收集79例發(fā)病72 h完善頭部MRI的腦出血患者，滿足發(fā)病12 h內(nèi)完成首次頭部CT及72 h內(nèi)復(fù)查頭部CT的34例，基于頭部MRI利用改良Scheltens量表評價腦白質(zhì)高信號嚴重程度，依據(jù)評分分為兩組，結(jié)果顯示高評分組(≥14分)腦出血體積是低評分組的兩倍，高評分與腦出血體積顯著相關(guān)(OR=1.152，95%CI1.035～1.282，P=0.01)，腦白質(zhì)高信號評分與早期血腫擴大具有正相關(guān)趨勢(OR=1.286,95%CI0.978～1.692,P=0.062)。結(jié)論表明嚴重的腦白質(zhì)高信號是腦出血血腫體積的獨立危險因素。同時嚴重腦白質(zhì)高信號與早期血腫擴大具有相關(guān)趨勢，換言之腦白質(zhì)高信號嚴重程度在一定程度上可預(yù)測腦出血血腫體積及早期血腫擴大。Boulouis等人[13]進行前瞻性研究，探究腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)如腦白質(zhì)高信號體積、腦微出血計數(shù)等與血腫擴大的關(guān)系，納入321例腦葉及深部出血的患者，多因素分析顯示無論腦葉出血還是深部出血，腦白質(zhì)高信號體積與腦出血早期血腫擴大無顯著相關(guān)性及相關(guān)趨勢。本研究結(jié)論顯示腦出血早期血腫擴大與LA及嚴重程度呈顯著正相關(guān)(OR=1.358，95%CI1.139～1.619，P=0.001)。推測研究結(jié)論不一致的原因包括以下3點：(1)評估LA及嚴重程度的方法不一致，Lou的研究及本研究采用的視覺評價量表，而Boulouis的研究采用的體積定量方法；(2)早期血腫擴大的定義不同；(3)樣本量小，存在較大偏倚。本研究參用的Van Swieten視覺評價量表，Van Swieten是基于頭部CT的LA視覺評價量表，提出者應(yīng)用Kappa分析驗證該量表一致性，結(jié)果顯示CT量表的加權(quán)Kappa值為0.63(95%CI0.61～0.66);MRI量表加權(quán)Kappa值為0.78(95%CI0.73～0.83)。結(jié)論表明Van Swieten量表高度一致(0.61～0.80)，適用于LA嚴重程度的評價[8]。本研究認為頭部CT作為腦出血首選檢查，在評價LA方面更具有現(xiàn)實意義及普適性，因此采用該量表基于頭部CT評價LA嚴重程度。

LA是影像診斷術(shù)語，2013年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)規(guī)范了名稱并認為屬于腦小血管病范疇，推薦應(yīng)用“假定血管源性白質(zhì)高信號”(white matter hyperintensity of presumed vascular origin)一詞表述以區(qū)別白質(zhì)腦病[25]。LA作為腦小血管病典型影像特點，反應(yīng)腦組織慢性缺血的瞬時狀態(tài)，是全腦慢性損傷，一定程度上反應(yīng)了腦小血管結(jié)構(gòu)及功能基礎(chǔ)狀態(tài)。盡管腦小血管病發(fā)病率高且與腦卒中、認知功能障礙、情緒改變等多種疾病密切相關(guān)，但腦小血管病的病理生理機制仍然不明確。目前相關(guān)機制探究多來源于尸檢報告及動物試驗，解剖病理發(fā)現(xiàn)LA區(qū)域彌漫性空泡化、海綿狀改變、髓鞘和軸突喪失相關(guān)的血管周圍間隙擴大，腦組織密度減低[5,6]。目前研究顯示輕微且彌漫的血腦屏障功能障礙[26]、局部腦血流降低[27]、內(nèi)皮功能損傷[28]、血管反應(yīng)性減退及自動調(diào)節(jié)能力減低[29]等機制共同參與了腦小血管病的發(fā)生及惡化。我們推測由于LA區(qū)域血管壁完整性破壞、順應(yīng)性減低導(dǎo)致小血管破裂不斷出血，LA區(qū)域空泡樣改變、組織密度疏松以及血管周圍間隙擴大導(dǎo)致外周組織壓迫作用減低致使不易止血。這或許可以部分解釋LA與早期血腫擴大的相關(guān)性。

本研究的局限性主要是以下幾點：(1)本研究為單中心研究且所納入的樣本量偏少，研究的因素偏多，可能難以避免就診偏倚及選擇偏倚；(2)本研究為回顧性分析，可能遺漏一些資料不全、因病情重未能復(fù)查頭部CT的患者，可能存在選擇偏倚；(3)本研究依據(jù)頭部CT采用Van Swieten量表評價LA程度，可能不如MRI更能敏感、準(zhǔn)確的量化LA程度。

總之，本研究提示腦白質(zhì)疏松的嚴重程度與急性幕上腦出血早期血腫擴大關(guān)系密切，臨床工作中應(yīng)關(guān)注急性腦出血的腦白質(zhì)疏松及程度，預(yù)判腦出血早期血腫擴大的可能，實現(xiàn)臨床治療分層，關(guān)注高危患者，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。另外目前關(guān)于兩者關(guān)系的研究結(jié)論存在差異，仍需要進行大樣本的前瞻性臨床研究進一步證實。