同種異體肝移植術后合并抗CASPR2抗體相關腦炎1例報告并文獻復習

宋 良， 張 津， 付勝奇， 張淑玲， 劉海濤

肝移植是治療晚期肝病的最佳方法之一，但肝移植術后神經系統并發癥發生率為9%～42%，術后神經系統并發癥常見的有腦血管疾病、中樞系統感染、滲透性脫髓鞘綜合征、可逆性后部腦病綜合征等[1,2]。抗接觸蛋白相關蛋白-2(contactin associated proteinlike 2，CASPR2) 主要表現為自身免疫性腦炎/邊緣性腦炎和Morvan綜合征，后者是一種罕見的疾病，包括自主神經損害、周圍神經過度興奮和中樞神經系統損害[3]。但肝移植術后合并抗CASPR2抗體相關腦炎的病例尚未見報道，現將我院近期收治的1例患者報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，33歲，因“肝移植術后意識障礙3 m，加重1 m”于2020年7月15日入住我院器官移植科。2020年3月21日患者無明顯誘因出現雙下肢無力、行走困難，外院行頸髓、胸髓MRI未見明顯異常，肝功能：谷丙轉氨酶1259 U/L，谷草轉氨酶896 U/L，在外院按“肝性脊髓病”治療較差，轉入我院器官移植科。既往史：患“慢性乙型肝炎、肝硬化、食管胃底靜脈曲張”12 y，先后行“脾栓塞”及 “胃鏡下食管胃底靜脈曲張硬化劑注射術”。1 y前行“經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術”。2020年4月9日因“肝衰竭”行“異體肝移植術”，手術順利，術中無血壓波動、麻醉異常、嚴重失血等，術后應用他克莫司膠囊 2 mg bid及甲潑尼龍片50 mg/d治療，術后第2天肝功能：谷丙轉氨酶147 U/L，谷草轉氨酶86 U/L，白蛋白33.6 g/L。術后第3天出現譫妄，答非所問，給予奧氮平、激素減量(甲潑尼龍片40 mg/d)對癥治療，患者逐漸出現反應遲鈍，言語不清，伴發熱，體溫最高達39.3 ℃，給予抗感染治療效差。頭部CT：未見異常。請神經內科會診查體：意識模糊，言語不能，表情淡漠，反應遲鈍，雙上肢肌力5級，肌張力正常，雙下肢肌力2級，肌張力增高，四肢腱反射(-)，雙巴氏征陰性。頭部MRI(術后第4天)：未見異常(見圖1A、B)。診斷考慮：(1)顱內感染？(2)免疫介導相關性腦炎？(3)代謝性腦病？完善腰穿檢查：顱內壓160 mmH2O；腦脊液蛋白定量51.55 mg/dl。CSF常規、生化正常，一般細菌涂片、真菌涂片、隱球菌涂片、結核分枝桿菌涂片均陰性。血清、腦脊液病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、寡克隆帶均為陰性。血細胞分析：白細胞14.38×109/L，中性粒細胞百分比82.1%；C-反應蛋白32.7 mg/L；血沉41 mm/h；肝功能：谷丙轉氨酶121 U/L，谷草轉氨酶78 U/L，白蛋白30.8 g/L。風濕免疫全套均陰性。腫瘤標記物未見明顯異常。給予抗病毒、激素沖擊、免疫抑制劑(他克莫司膠囊 2 mg bid 鼻飼)治療。2020年4月18日(術后10 d)意識障礙較前加重，發熱較前無明顯變化，伴面部及雙上肢不自主肌顫搐。腦電圖提示輕度異常。加用靜注人免疫球蛋白20 g，連用5 d，沖擊治療，及抗癲癇對癥處理較差。2020年4月26日(術后第17天)逐漸出現淺昏迷，轉ICU行氣管切開，聯合抗感染+抗病毒等治療。2020年4月29日(術后第20天)再次靜注人免疫球蛋白20 g沖擊治療后逐漸好轉。2020年5月5日(術后第28天)查體：意識清楚，輕度煩躁不安，氣管切開狀態，可見鬼臉動作，雙上肢屈曲樣不自主運動，雙下肢痛刺激可見屈曲動作，四肢肌強直，腱反射(-)，雙側巴氏征陰性。頭部CT(術后第28天)：雙側皮質下、側腦室旁低密度影，左側為主(見圖1C、D)。2020年5月10日(術后第32天)出院后轉至鄭州某醫院康復科行高壓氧、康復治療，期間甲潑尼龍片停用，于2020年7月11日患者逐漸出現昏睡，伴發熱、嘔吐，診斷為 “腸梗阻”，轉入普外科，給于胃腸減壓、抗感染、營養支持等治療，嘔吐緩解，但意識障礙逐漸加重。神經內科會診查體：去皮質狀態，左上肢不自主肌搐顫，余肢體肌力0級，肌強直，腱反射(-)，雙側巴氏征陰性。2020年7月15日家屬要求轉入我院，頭部MRI(術后第68天)：DWI示左側側腦室旁高信號，FLAIR序列示雙側額顳頂葉皮質及皮質下白質彌漫性高信號，左側為主(見圖1E～H)；頸髓+胸髓MRI：T2像示未見異常(見圖1 I～J)。腰穿檢查：顱內壓76 mmH2O；腦脊液蛋白定量42.87 mg/dl，血清、腦脊液病毒全套、寡克隆帶、AQP-4均為陰性。CSF-CASPR2抗體陽性(1∶320)。血-CASPR2抗體陽性(1∶200)。最終診斷：(1)抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎；(2)同種異體肝移植術后。再次給予激素沖擊、免疫抑制劑及營養支持等治療，期間出現發熱、肺部感染合并癲癇發作，頭部CT(術后第78天)：示雙側額顳頂葉彌漫性低密度影，以左側為主(見圖1K～M)。患者于2020年8月5日逐漸意識清楚，左上肢不自主肌搐顫明顯緩解，左側肢體肌力約4-級，右側肢體肌力2級，四肢肌張力增高，右側為著，腱反射(-)，雙側巴氏征陽性。頭部MRI(術后第89天)：DWI示左側側腦室旁略高信號影，FLAIR示雙側額顳頂葉皮質及皮質下白質彌漫性高信號較前明顯好轉(見圖1 N～Q)。患者轉康復醫學科進一步康復治療，并給于甲潑尼龍片60 mg/d、他克莫司膠囊3 mg bid 鼻飼等支持、對癥治療。

圖1 A、B：頭部MRI(術后第4天)：未見異常；C、D：頭部CT(術后第28天)：雙側皮質下、側腦室旁低密度影，左側為主；E～H：頭部MRI(術后第68天)：DWI示左側側腦室旁高信號，FLAIR序列示雙側額顳頂葉皮質及皮質下白質彌漫性高信號，左側為主，I、J：頸髓+胸髓T2像示未見異常；K～M：頭部CT(術后第78天)：雙側額顳頂葉彌漫性低密度影，以左側為主；N～Q：頭部MRI(術后第89天)：DWI示左側側腦室旁略高信號影，FLAIR示雙側額顳頂葉皮質及皮質下白質彌漫性高信號較前明顯好轉

2 討 論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是由于免疫介導的針對神經元內以及細胞表面抗原繼而導致的各種臨床癥狀。電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復合物的抗體根據其抗原靶點分為3類：富含亮氨酸的神經膠質瘤滅活蛋白1( leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)，CASPR2或兩者都不存在[4]。CASPR2是一種神經元細胞粘附分子，由染色體7q35上的CNTNAP2基因編碼，在中樞和外周神經系統軸突上均有表達，中樞神經系統主要表達于丘腦背側、尾狀核、殼核、杏仁核邊緣系統和小腦顆粒層神經元的軸突。CASPR2抗體亞型為IgG4，通過針對CASPR2的細胞外結構域，其n端盤狀蛋白和層粘連蛋白γ1結構域為主要靶位點，導致鉀離子通道的分布，從而導致傳導和/或復極化異常[5]。

抗CASPR2抗體陽性相關腦炎主要核心癥狀包括[6]：認知障礙、癲癇、共濟失調、周圍神經損害、自主神經功能障礙、神經性疼痛、體重減輕等。19%患者合并有腫瘤病史，常見腫瘤有胸腺瘤、肺腺癌、乙狀結腸癌；少數患者可合并重癥肌無力。近年來也有文獻報道慢性炎癥性脫髓鞘多發性神經病、吉蘭-巴雷綜合征、多發性硬化、運動神經元病等患者中也可見到CASPR2抗體陽性[5,7]。CASPR2抗體陽性相關腦炎病情發展和病程通常慢于其他抗體自身免疫性腦炎[5,8]。

Bien等[9]認為血清學CASPR2抗體滴度>1∶200具有診斷意義；CSF檢測的敏感性低于血清檢測，而高齡是血清CASPR2-IgG陽性患者中樞神經系統受累的預測指標。血清CASPR2抗體陽性患者腦脊液檢測結果中約有78%患者可表現為正常，部分患者可表現為細胞計數增高及蛋白增高[10]。Rada[11]研究表明，CASPR2抗體滴度變化與臨床表現不成比例，抗體滴度可在臨床恢復期再次上升，或者抗體滴度下降晚于臨床高峰期。其典型影像學表現為顳葉內側在T2序列上為高信號，海馬萎縮，后期可亦出現內側顳葉或海馬硬化。FDG-PET常表現為顳葉代謝減退，也可表現為額葉代謝減退、顳葉高代謝或者正常[10,11]。

臨床上常用治療方法包括大劑量皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白或血漿交換，其中，糖皮質激素是CASPR2-IgG陽性患者最有效的治療方法之一[12]。同時，對于類固醇和免疫球蛋白等一線免疫療法有耐藥性或不耐受的患者，亦可以給予妥珠單抗治療[13]。對不同類型抗CASPR2抗體相關腦炎患者激素減量應個體化，激素減量過快病情容易復發[14]。

本例患者為青年男性，急性起病，為肝衰竭并同種異體肝移植術后，存在自身免疫功能障礙，術后出現意識障礙、精神行為異常、認知功能障礙，逐漸出現肌搐顫、肌強直等周圍神經過度興奮表現，發病初期因臨床表現不典型，影像學正常，抗CASPR2抗體陰性，早期診斷困難導致激素及免疫抑制劑應用不規范，病情進一步進展出現嚴重意識障礙、影像學提示大腦皮質及皮質下彌漫性損害，考慮自身免疫性腦炎可能大，再次進行了腦脊液和血液相關抗體檢測，使患者最終得以確診，遺憾的是因延誤診斷導致患者最終預后較差。治療過程中，盡管肝移植后給予他克莫司免疫抑制劑治療，仍出現了抗CASPR2抗體相關腦炎，我們猜想因他克莫司預防實體器官移植后自身免疫是通過減少T細胞活化來發揮作用，而抗CASPR2受體腦炎的發病機制主要是IgG4 通過抑制蛋白相互作用所致[15]。

我們認為對癥狀表現為急性或亞急性起病的認知功能障礙、精神行為異常、癲癇發作的患者，臨床在排除顱內感染后，高度懷疑自身免疫性腦炎時，應盡早反復送檢腦脊液和血清檢查自身免疫性腦炎相關抗體，以提高抗體陽性率，因為早期診斷和治療是改善抗CASPR2抗體相關腦炎預后的主要因素。