伴中樞神經系統損害的多發性對稱性脂肪瘤病1例報告

劉麗娟, 李宗樹， 孫宏俠， 王新麗， 劉 敏， 王明宇

多發性對稱性脂肪瘤病(multiple symmetrical lipomatosis,MSL)是一種原因不明的慢性脂肪異常代謝性疾病，病灶多呈對稱性、彌漫性分布于頸背部、胸腹部、四肢近端等部位的皮下、淺筋膜或深筋膜間隙層內。額面部、四肢遠端、舌、咽、乳房、陰囊、中樞神經系統及內臟等部位較少累及[1]。本病最早由Brodie BC于1846年首次提出，先后被Madelung OW、Lanois PE和Bensaude R進行歸納和總結，因此也稱為馬德隆病(Madelung’s disease)或Lanois-Bensaude綜合征。MSL在地中海及東歐地區多見，總發病率約為1/40萬，30～60 歲中年男性好發，男性發病率最高為女性發病率的30倍[2]。MSL在臨床上并不多見，累及中樞神經系統的病例更是少有報導。本篇文章將對我院收治的1例MSL病例進行報導，以增加臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

患者,男性，41歲。因皮下腫物、尿便障礙33 y、性功能異常20 y、肢體麻木3 y加重9個月，于2020年12月19日收入我院。現病史：患者于33 y前發現雙上肢異常腫物，腫物位于雙上臂皮下，約黃豆粒大小呈對稱性分布，無明顯疼痛，當時未在意。近33 y來腫物體積逐漸增大，并累及頭頸部、胸背部、骶尾部及雙下肢近端。病程中伴有尿便障礙，表現為幼年起常有尿失禁，成年后房事時可有尿液自動排出，8 y前于前衛醫院診斷為“神經源性膀胱”行“膀胱造瘺術”，現長期留置導尿管。排便障礙表現為腹瀉及房事時便失禁。性功能異常20 y，表現為勃起無力，陽痿。3 y前患者自覺右側下肢麻木，無頭暈、耳鳴，無飲水嗆咳、吞咽困難，無肢體活動障礙及言語障礙，無黑蒙及復視，無抽搐及意識障礙。9個月前上述癥狀加重并出現左側下肢麻木，表現為行走時明顯踩棉花感，站立不穩，向后傾倒。曾行脊椎MRI示“椎管內脂肪瘤”。為求診治，就診于我科。既往“先天性骶椎裂、雙腎積水”20 y；“右側面神經麻痹”病史11 y，現遺留右側面肌痙攣，右側表情肌活動欠靈活。否認家族遺傳性疾病病史。機會性飲酒史20 y，量不多，否認吸煙史。入院查體：頭部皮下、頸部、雙上肢、胸背部、骶尾部、雙下肢近端多處結節樣腫塊，無壓痛、紅腫，直徑最大者約3×3 cm。神清語明，右側額紋較左側稍淺，右側鼻唇溝淺，示齒口角向左偏斜，余顱神經查體正常。四肢肌力、肌張力正常。雙側共濟運動正常。右側肢體痛覺減退，左側肢體淺感覺正常。提睪反射未引出，右側腹壁反射消失。雙下肢關節位置覺、音叉振動覺減退，以右側下肢為著。雙側肱二、三頭肌腱反射及膝腱反射對稱存在，跟腱反射未引出。病理反射陰性。無項強，克氏征陰性。Romberg征陽性。脊柱無側彎，活動度正常，無壓痛及叩擊痛，無隆起及畸形。輔助檢查：影像學檢查：頭部MRI(見圖1)：雙側外側裂、顳葉腦溝、小腦溝、四腦室及大腦大靜脈池內可見點狀T1WI高信號，T2WI高信號，T2-Flair呈高信號，T2-Flair、壓脂像低信號；考慮顱內多發脂肪瘤。頸椎+胸椎+腰椎MRI平掃+腰椎增強(見圖2)：頸椎+胸椎+腰椎脊髓內均可見多發類圓形及條形異常信號，T1WI呈高信號，T2WI呈稍高信號，T2脂肪抑制序列呈低信號；L2-3椎體水平部髓外硬膜下見類圓形異常信號影，較大者大小約36 mm×15 mm，T1WI呈低信號，T2WI呈稍低信號，T2脂肪抑制序列呈高信號，中心部可見結節狀低信號，增強掃描呈輕度強化；S3椎體水平部可見類圓形異常信號，大小約18 mm×38 mm，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，T2脂肪抑制序列呈高信號；硬膜囊前緣稍受壓，骶椎椎弓見多發不連續，綜上考慮頸髓、胸髓、腰髓內多發脂肪瘤，L2-3椎體脊膜瘤；骶管囊腫，隱性骶椎裂。體表腫物及包塊彩超(見圖3)：骶尾部皮下脂肪層可見數個腫物，較大者大小32.8×14.3 mm，考慮脂肪瘤。肌電圖：雙側S1水平為主的神經源性損害。實驗室檢查：全外顯子+線粒體基因檢測：線粒體基因檢測提示存在ND2突變基因。 綜合病史、查體及輔助檢查結果，臨床診斷為多發性對稱性脂肪瘤病、骶管囊腫、脊膜瘤、隱性骶椎裂。因經濟因素，患者要求在本院保守治療，經營養神經治療后，患者雙下肢麻木、走路不穩癥狀減輕。 半年后進行隨訪，病情暫未進展。

圖1 腦溝、腦池及腦室內多發脂肪信號

圖2 頸髓、胸髓、腰髓內多發脂肪信號

圖3 骶尾部脂肪瘤

2 討 論

該患自幼起病，以皮下多處腫物伴有尿便障礙為主，成年后發現逐漸出現性功能障礙及肢體麻木感。對比患者2020年9月17日頭部+脊椎MRI檢查結果提示體內脂肪瘤無明顯增多及增大，再次證實MSL診斷及其慢性進展病程的特點。該病例脂肪瘤主要分布于腦溝、腦池、腦室、外側裂、脊髓后索、側索、圓錐、馬尾及皮下。其中L1-L2、S1-S2、T7-T12、S1-S3及S2-S4的脊髓側角受累明顯，故產生上述癥狀及相應的體征。目前關于MSL發病機制較為認可的是線粒體基因損傷及染色體異常學說，線粒體基因發生突變或損傷可使細胞色素氧化酶C、兒茶酚胺活性降低及腺苷酸環化酶合成障礙，造成脂肪代謝異常引起MSL。關于MSL基因變異方面，曾發現線粒體DNA中存在m．83 44A>G突變[3，4]。在伴有神經病變的MSL患者中也陸續發現線粒體基因MFN2 P基因的P．R 707w及c.2119G>T純合子突變[5]。同時有權威機構研究表明，MSL患者脂肪細胞中miR-125a-3p和miR-483-5p異常增多，并可通過抑制RhoA/ROCK/ERKl/2通路促進脂肪堆積[6]。本次基因檢測結果：線粒體基因檢測了16569個位點，其中檢測出突變基因ND2，ND2基因所處位置在線粒體基因組第5466位，突變形式是由A堿基變為了G堿基，引起的氨基酸變化為蘇氨酸(T)變為了丙氨酸(A)。該基因檢測的覆蓋度為99%；正常人群攜帶率為0.00048；該患的基因位點突變頻率為(3859-24)/3859，屬于純合突變。至今線粒體ND2基因突變在MSL臨床研究上未有報導。棕色脂肪被認為是MSL的起源[7]，因在脂肪瘤內發現了棕色脂肪組織特異性標志物(線粒體載體蛋白-分子解耦連蛋白I，UCP1，CD200)，并且MSL發病的部位與棕色脂肪的位置大致相同。長期大量飲酒是MSL發病的一個誘發因素，酒精可導致線粒體中正常生理酶的代謝過程發生紊亂，造成線粒體代謝障礙、DNA氧化及導致早衰。過量的乙醇還會通過降低β-腎上腺受體的數量和活性進一步影響腎上腺素的脂解功能 從而誘發MSL[8,9]。目前也有相關研究證實仍有33%的MSL患者無飲酒史，表明飲酒為MSL的一個重要誘因，并非致病因素。

本次報導的MSL病例屬于Enzi[10]分型中的Ⅰ型。Ⅰ型主要為男性患者，可有長期飲酒史，病變主要分布于頸項部、上背部、肩部、胸腹部及四肢近端，多數主要分布于頸部，外形似“河馬頸”。據相關統計85%的MSL患者可有周圍神經損傷，主要累及感覺和運動系統，其中自主神經亦可受累及。結合本次肌電圖結果，考慮患者的雙側前角或前根受損，該病例感覺神經波幅處于正常低值，隨著病情進展尚有累及周圍神經的可能性。中樞神經系統受累少見，目前國內外僅報導10余例。其主要臨床表現有小腦性共濟失調、記憶力減退、聽力障礙、精神癥狀、視神經萎縮、近端性肌病、錐體束征、認知功能下降和與年齡不匹配的腦萎縮等[11,12]。 MSL在MRI呈現T1呈短信號，T2呈中長信號，脂肪抑制后為T2低信號，如有纖維組織則可呈等信號。 增強下無明顯強化，若存在索狀纖維結構則可顯示輕度強化。病理檢查為MSL診斷的金標準，鏡下病灶由無包膜的脂肪構成，其內可見脂肪細胞、纖維及血管組織及少量炎細胞浸潤。目前認為該腫瘤性質介于良性腫瘤及惡行腫瘤之間，極少惡變，但已有可轉化為髓內肉瘤及脂肪肉瘤的病例被報導[13]。實驗室檢查：主要包括線粒體基因檢測，因相關報導稱一些代謝性疾病常與MSL發病有關，故血脂、血糖、尿酸及甲功等檢查也是必要的。MSL主要根據其臨床特點診斷，同時需要與單純性肥胖、庫欣綜合征、甲減、HIV藥物使用導致的脂肪堆積及激素的使用、神經纖維瘤病、肌纖維營養不良、脂肪肉瘤、血管脂肪瘤、冬眠瘤、脂肪墊等疾病相鑒別[14,15]。

目前對MSL無病因方面的針對性治療，一般治療包括戒酒、低鹽、低脂及建立健康的生活方式等。相關研究表明，戒酒可減少MSL的發生率及術后復發率，但不可治愈疾病。外科手術治療是目前推薦的治療方法[16]，主要根據病灶的大小、累及周圍組織情況及產生的并發癥來合理使用。與脂肪切除術相比，抽脂術創傷小且更容易執行，然而，復發的風險是較高的，因為它很難完全消除脂肪瘤。目前使用溶脂藥物治療MSL的病例也有報導，有學者證實注射磷脂酰膽堿存在一定的有效性[17 ]，但僅起到暫時性的改善作用。綜上，為進一步防治MSL，對MSL的病因及臨床特性的研究將是臨床及科研工作的重點。