馬歸液聯合吉西他濱治療非肌層浸潤型 膀胱癌術后的臨床觀察

蔣斌 狄奇 賀瀟 蔣偉平 劉起立 楊華偉 蔡蔚

〔摘要〕 目的 探討馬歸液聯合吉西他濱治療非肌層浸潤型膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer， NMIBC）術后的臨床療效及對血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的影響。方法 選取2018年10月至2020年6月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科住院并符合納入標準的NMIBC患者66例，根據隨機數字表分為觀察組（馬歸液聯合吉西他濱治療）33例，對照組（吉西他濱治療）33例。比較兩組患者術后3、6個月復發率;6個月內不良反應發生率;術前、術后3、6個月安全性評估及血清VEGF水平。結果 兩組患者術后6個月復發率均比術后3個月低，觀察組術后3、6個月的復發率較對照組低，但差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組膀胱刺激癥狀、血尿、食欲不振的發生率低于對照組（P<0.05），兩組患者均出現惡心嘔吐和發熱的癥狀，但差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者術前及術后3、6個月內肝腎功能均在正常范圍。兩組患者術前血紅蛋白含量均低于正常值，但差異無統計學意義（P>0.05）;術后3、6個月，觀察組的血紅蛋白含量顯著高于對照組（P<0.05）;術后3個月與術前相比、術后6個月與術后3個月相比，觀察組血紅蛋白含量均升高（P<0.05）。兩組患者術前尿紅細胞含量比較差異無統計學意義（P>0.05），但均高于正常值;觀察組尿紅細胞含量在術后3、6個月均低于對照組（P<0.05）;術后3個月與術前相比、術后6個月與術后3個月相比，兩組患者的尿紅細胞含量均顯著下降（P<0.05），且觀察組在術后6個月時尿紅細胞含量達到正常水平。兩組患者術前血清VEGF水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組血清VEGF水平在術后3、6個月低于對照組（P<0.05）;術后3個月與術前相比、術后6個月與術后3個月相比，兩組血清VEGF水平均降低（P<0.05）。結論 NMIBC術后行馬歸液聯合吉西他濱膀胱灌注治療可降低NMIBC術后半年復發率，降低膀胱刺激征、血尿等不良反應，降低VEGF水平，抑制NMIBC復發及預防轉移。

〔關鍵詞〕 非肌層浸潤型膀胱癌;馬歸液;吉西他濱;血管內皮生長因子;膀胱刺激征

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.025

Clinical Observation of Magui Liquid Combined with Gemcitabine in the Treatment of Non-muscular Invasive Bladder Cancer

JIANG Bin， DI Qi， HE Xiao， JIANG Weiping， LIU Qili， YANG Huawei， CAI Wei*

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of Magui Liquid combined with gemcitabine in the treatment of non-muscular invasive bladder cancer （NMIBC） and its effect on serum VEGF. Methods A total of 66 patients with NMIBC who were hospitalized in the Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from October 2018 to June 2020 and met the inclusion criteria were selected， and divided into 33 cases of observation group （Magui Liquid combined with gemcitabine treatment） and 33 cases of control group （gemcitabine treatment） according to a random number table. The recurrence rate in 3 and 6 months after operation， adverse reaction rate within 6 months， safety assessment and serum VEGF level in 3 and 6 months after operation were compared between the two groups of patients. Results The recurrence rate of 2 groups was lower at 6 months after surgery than that of 3 months after surgery， and the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group 3 and 6 months after surgery， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of bladder irritation symptoms， hematuria and anorexia in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， and nausea， vomiting and fever were observed in both groups， but there was no statistical significance in the differences （P>0.05）. Both groups had normal liver and kidney functions before surgery and 3 and 6 months after surgery. The preoperative hemoglobin content of 2 groups was lower than the normal value， but there was no statistical significance （P>0.05）; at 3 and 6 months after operation， the hemoglobin content of observation group was significantly higher than that of control group （P<0.05）; the hemoglobin content of the observation group increased 3 months after surgery compared with that before surgery， and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）. There was no significant difference in preoperative urine red blood cell content between 2 groups （P>0.05）， but both were higher than the normal value; the content of urine red blood cell in observation group was lower than that in control group 3 and 6 months after operation （P<0.05）; the urine red blood cell content of 2 groups was significantly decreased 3 months after surgery compared with that before surgery and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）， and the observation group urine red blood cell content reached normal level at 6 months after surgery. There was no significant difference in serum VEGF level between 2 groups before surgery （P>0.05）; the serum VEGF level in observation group was lower than that in control group 3 and 6 months after operation （P<0.05）; serum VEGF levels in both groups were decreased 3 months after surgery compared with that before surgery and 6 months after surgery compared with 3 months after surgery （P<0.05）. Conclusion Magui Liquid combined with gemcitabine bladder perfusion for NMIBC after surgery can reduce the recurrence rate of bladder irritation， hematuria， and other adverse reactions and VEGF level， inhibit the recurrence of NMIBC and prevent metastasis.

〔Keywords〕 non-muscular invasive bladder cancer; Magui Liquid; gemcitabine; vascular endothelial growth factor; bladder irritation

膀胱癌是全球第九大常見癌癥，年發病率約為43萬例，其中以男性患者為主。其發病率及死亡率逐年增高[1]。新確診膀胱癌約70%為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer， NMBIC），初發患者術后復發率仍高達50%～70%，部分復發性腫瘤惡性程度增加，發展為浸潤性癌或轉移癌[2]。經尿道膀胱腫瘤電切除術（transurethral resection of bladder tumor， TURBT）聯合吉西他濱術后膀胱灌注是NMBIC的主要治療方案。然而吉西他濱在殺滅腫瘤細胞的同時，也會導致血液系統疾病、消化系統疾病、膀胱刺激征、血尿等不良反應[3]。中醫可以從整體調節患者機體免疫力和抵抗力[4]，本課題組自制中藥馬歸液具有清熱利濕通淋、益氣活血化瘀、消腫散結止痛之效[5]。本研究采用馬歸液聯合吉西他濱膀胱灌注治療NMBIC，觀察患者復發率、不良反應、安全性指標及血清血管內皮生長因子（vascular endotbelial growth factor， VEGF）的變化。

1 資料與方法

1.1? 納入及排除標準

1.1.1? 納入標準? （1）入院經泌尿系彩超、膀胱鏡檢查提示膀胱腫物，術后病理診斷確診為NMBIC;（2）年齡18～85歲;（3）膀胱癌初發患者，未發生淋巴結及遠處轉移;（4）已簽署知情同意書，自愿選擇及配合治療。

1.1.2? 排除標準? （1）具有化療藥物過敏史者;（2）伴有其他器質性以及嚴重疾病者;（3）膀胱灌注不能持續的患者;（4）肝腎功能異常患者;（5）其他原因不能完成治療計劃患者。

1.2? 一般資料

本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號：HN-LL-LW-2021-058）。選取2018年10月至2020年6月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科住院并符合納入標準的NMBIC患者66例，其中男性46例、女性20例，年齡38～71歲。將入選患者根據隨機數字表法分為觀察組（馬歸液聯合吉西他濱治療）33例，對照組（吉西他濱治療）33例，兩組患者性別、年齡、腫瘤數量等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.3? 馬歸液制備

馬歸液藥物組成：馬鞭草30 g，當歸20 g，赤芍20 g，生黃芪20 g。藥材由湖南中醫藥大學中藥教研室鑒定，由湖南中醫藥大學第一附屬醫院制劑室制備。制備工藝[6]：將當歸冷浸0.5 h，用水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與馬鞭草、赤芍、黃芪加水煎煮3次，加水量分別為藥材量的10倍、8倍、6倍，第1次煎煮2 h，第2、3次各煎煮1.5 h，合并煎液，過濾，濾液與上述水溶液合并，靜置24 h，過濾，濃縮至近50 mL，加入適量防腐劑與當歸揮發油，調整總量至50 mL，攪勻，灌封，滅菌即得。馬歸液終濃度為1.8 g/mL。

1.4? 治療方法

1.4.1? 觀察組? 患者行TURBT，術后24 h內給予吉西他濱膀胱灌注，灌注前囑患者排空膀胱，予以吉西他濱1 g加生理鹽水50 mL膀胱灌注，每10 min變換1次體位（仰臥位、左側臥、右側臥），保留30 min。術后第2天予以馬歸液50 mL膀胱灌注，灌注方法同吉西他濱。灌注頻率均為1次/周，共8次，8周后1次/月，共持續1年半。

1.4.2? 對照組? 患者行TURBT，術后24 h內給予吉西他濱1 g加生理鹽水50 mL膀胱灌注，每10 min變換1次體位（仰臥位、左側臥、右側臥），保留30 min。灌注頻率均為1次/周，共8次，8周后1次/月，共持續1年半。

1.5? 觀察指標

1.5.1? 術后復發率? 出院后3、6個月復查膀胱鏡、泌尿系彩超，觀察患者TURBT術后3、6個月復發情況。

1.5.2? 不良反應? 從患者出院后第1次至我科行膀胱灌注時，開始記錄患者灌注時及灌注后的不良反應，觀察時間為6個月。

1.5.3? 安全性指標檢測? 術前、術后3、6個月分別復查清晨空腹外周血1次、尿常規1次，觀察指標為血常規[血紅蛋白（120～160 g/L）]、肝功能[谷草轉氨酶（0～40 U/L）、谷丙轉氨酶（0～40 U/L）]、腎功能[肌酐（53～104 μmol/L）]、尿常規[尿紅細胞數（<5 μL）]。

1.5.4? ELISA法檢測患者血清VEGF水平? 術前、術后3、6個月分別采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離血清后，采用ELISA法檢測患者血清VEGF水平。嚴格按照ELISA試劑盒（武漢默沙克生物科技有限公司，批號：69-36237）說明書操作。

1.6? 統計學方法

數據采用SPSS 25.0統計軟件進行分析。計量資料用“x±s”表示，如滿足正態性分布及方差齊性，采用兩因素重復測量方差分析，若不滿足正態性分布或方差齊性，則采用秩和檢驗;計數資料用“例（%）”表示，采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患者膀胱癌復發率比較

通過術后3、6個月泌尿系彩超及膀胱鏡復查，觀察組術后3、6個月復發率均低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組術后6個月復發率低于術后3個月，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2? 兩組患者不良反應比較

兩組患者術后均出現不同程度的不良反應。觀察組膀胱刺激癥狀、血尿、食欲不振癥狀均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組發熱、惡心嘔吐癥狀比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者安全性指標比較

兩組患者術前、術后3、6個月肌酐、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶含量均正常，且差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者術前血紅蛋白含量比較，差異無統計學意義（P>0.05），但均低于正常值;觀察組術后3、6個月血紅蛋白含量較治療前升高，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組術后3、6個月血紅蛋白含量均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者術前尿紅細胞含量比較，差異無統計學意義（P>0.05），但均高于正常值;術后3個月與術前相比、術后6個月與術后3個月相比，兩組患者的尿紅細胞含量均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）。其中觀察組尿紅細胞含量在術后3、6個月均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組在術后6個月尿紅細胞含量正常。見表4。

2.4? 兩組患者血清VEGF水平比較

兩組患者術前血清VEGF水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。術后3個月與術前相比、術后6個月與術后3個月相比，兩組血清VEGF水平均降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;且術后3、6個月觀察組血清VEGF水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

膀胱癌是我國發病率和死亡率最高的的泌尿系統惡性腫瘤，男性發病率約為8.65萬/10萬，女性約2.62萬/10萬，其發病率逐年上升[7]。有研究[8]認為，膀胱癌的發生與致癌物質長期慢性刺激密切相關，其中高危因素包括吸煙、相關職業暴露、飲食、長期使用某些藥物、性別以及基因多態性等。膀胱癌有易侵襲、易復發、易耐藥、多中心等特性，NMBIC在膀胱癌中占70%～80%，其中，10%～30%的NMBIC進展為肌層浸潤型膀胱癌（muscle invasive bladder cancer， MBIC）[9]。NMBIC的主要治療方式是行TURBT，但是有研究[10]顯示：有10%～67%的患者在術后1年內復發，50%～70%的患者在術后2年復發。因此，如何減低NMBIC術后復發率是目前臨床研究的重點和難點。2019年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[11]明確提出，所有NMIBC在TURBT術后即刻進行灌注治療，包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療，并指出吉西他濱膀胱灌注化療可顯著降低中高危 NMIBC患者的術后復發率。有研究[12]顯示，吉西他濱膀胱灌注術后復發率和膀胱刺激征發生率小于吡柔比星。而在不良反應發生率、血尿發生率兩個方面，吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注無顯著性差異[13]。有研究[14-15]采用中藥聯合西藥膀胱灌注預防NMBIC術后復發，發現中藥能降低膀胱灌注不良反應發生率，延長患者無瘤生存期時間。

膀胱癌以無痛性血尿常見，可伴有膀胱刺激征。根據這些臨床表現可將其歸為中醫學“尿血”“血淋”的范疇。中醫古籍中對癌的論述可見于宋代楊士羸所著《仁齋直指方·卷二十二·發癌方論》中所述：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，毒根深藏，穿孔透里”。導師蔡蔚主任醫師在長期臨床工作中發現，膀胱癌的病機大都以濕熱瘀毒蘊結于膀胱、正氣虧虛所致。濕熱、血瘀這些致病因素久蘊成毒，影響膀胱氣化功能，久病傷及正氣，腎氣不固則膀胱氣化失司，故發為本病。蔡主任認為膀胱癌患者多病程較長，“久病致瘀、久病多瘀”，故膀胱癌病機多為“濕熱蘊結、氣虛血瘀”，因此，探索出自制中藥馬歸液。馬歸液由馬鞭草、當歸、赤芍、黃芪4味中藥經先進工藝制成。方中以馬鞭草為君藥，具有清熱解毒、利尿消腫、活血散瘀的功效;臣藥為當歸、赤芍，其中當歸具有補血活血、調經止痛、潤腸通便功效，赤芍清熱涼血、活血散瘀、消腫止痛，二藥共奏活血化瘀、消腫散結之效;黃芪為佐使藥，具有益氣固本、利水消腫、托毒生肌的功效，黃芪、當歸作為經典配方，有益氣生血作用。諸藥合用，共奏清熱利濕通淋、益氣活血化瘀、消腫散結止痛之效。其制備工藝先進、經濟安全、給藥方便，且直接膀胱灌注，吸收良好。

在本次臨床觀察中，觀察組術后3、6個月復發率分別為9%、3%，對照組術后3、6個月復發率為15%、9%，觀察組術后3、6個月復發率低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組術后6個月復發率低于術后3個月，但差異無統計學意義（P>0.05）。長期膀胱灌注化療會產生膀胱刺激征、血尿、食欲減退等不良反應，本次研究發現，觀察組膀胱刺激征、血尿、食欲不振發生率均較對照組低（P<0.05），惡心嘔吐發生率稍低于對照組（P>0.05），兩組發熱癥狀均較少，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者術前及術后6月內肝腎功能均無明顯異常（P>0.05），觀察組血紅蛋白在治療后上升較對照組快（P<0.05），尿紅細胞在治療后下降較對照組明顯（P<0.05）。以上結果說明，馬歸液聯合吉西他濱膀胱灌注可以有效降低膀胱灌注不良反應，無明顯肝腎毒性。馬歸液可以促進血紅蛋白恢復，減少術后6個月內尿血，其具有補虛扶正、益氣攝血之功，可促進患者術后恢復。

據資料統計[16]，膀胱癌術后復發率高達50%～70%。其發生、發展和轉移的各個階段均有賴于新生血管的形成。研究[17]證實，有多種因子參與了實體腫瘤血管生成的全過程，其中VEGF被認為是目前已知活性最強、特異性最高的新生血管生成誘導因子。本次研究發現，NMIBC術后2組VEGF水平均下降，且觀察組術后3、6個月VEGF水平均低于對照組（P<0.05），表明馬歸液聯合吉西他濱可有效降低血清VEGF水平，從而抑制NMIBC復發及預防轉移。

綜上所述，NMIBC術后行馬歸液聯合吉西他濱膀胱灌注治療可以降低膀胱刺激征、血尿等不良反應，有效降低患者血清VEGF水平、減少NMIBC術后半年復發率。本次觀察證實了馬歸液對NMIBC臨床療效，為馬歸液在臨床上的應用研究提供了理論基礎。

參考文獻

[1] ANTONI S， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Bladder cancer incidence and mortality： A global overview and recent trends[J]. European Urology， 2017， 71（1）： 96-108.

[2] 黃傳書，蔣國松，黃? 超.膀胱癌治療基礎及臨床轉化研究的前沿和熱點[J].臨床泌尿外科雜志，2017，32（10）：735-740.

[3] 王? 琳，孫啟慧，趙先英.吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究[J].河北醫藥，2016，38（12）：1883-1886.

[4] 王小菊，王智賢，吳彬才，等.全國名中醫王行寬從“瘀毒”論治胃癌經驗撮要[J].湖南中醫藥大學學報，2020，40（10）：1249-1252.

[5] 謝海平，蔡? 蔚，龍? 蠡，等.馬歸液膀胱灌注治療腺性膀胱炎的臨床療效分析[J].湖南中醫藥大學學報，2016，36（10）：60-63.

[6] 蔡? 蔚，謝海平，龍? 蠡，等.馬歸液對腺性膀胱炎大鼠模型Survivin、PTEN表達的影響[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（5）：558-563.

[7] 賀宇彤，李道娟，梁? 迪，等.2014年中國膀胱癌發病和死亡分析[J].中華腫瘤雜志，2018，40（9）：647-652.

[8] 白云金，李金洪，魏? 強，等.膀胱癌病因學研究進展[J].現代泌尿外科雜志，2014，19（10）：693-697.

[9] SUN M， TRINH Q D. Diagnosis and staging of bladder cancer[J]. Hematology / Oncology Clinics of North America， 2015， 29（2）： 205-218.

[10] 寧金卓，姜書傳.卡介苗聯合藥物較卡介苗灌注預防膀胱腫瘤術后復發效果的系統評價[J].遼寧醫學院學報，2013，34（1）：52-55，99-100.

[11] WOLDU S L， BAGRODIA A， LOTAN Y. Guideline of guidelines： Non-muscle-invasive bladder cancer[J]. British Journal of Urology International， 2017， 119（3）： 371-380.

[12] 張建軍，蔡維奇，張紹崎，等.吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果比較[J].廣西醫學，2016，38（9）：1260-1262.

[13] 李菲菲，劉光濤.吉西他濱聯合順鉑對轉移性膀胱癌的有效性分析[J].醫學美學美容，2019，28（24）：24.

[14] 張亞強，宋豎旗，李克剛，等.中藥聯合膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發療效觀察[J].中醫腫瘤學雜志，2020，2（4）：19-22.

[15] 楊? 明，葉和松，秦? 遠，等.彭培初自擬方聯合吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌術后的臨床觀察[J].中成藥，2019，41（5）：1188-1190.

[16] 保? 欣，王海峰，王劍松.血管內皮生長因子在膀胱癌中的研究進展[J].醫學研究生學報，2018，31（9）：986-990.

[17] 王秀巖，范海濤，張? 明，等.膀胱癌中缺氧誘導因子-1α和血管內皮生長因子與P53基因表達相關性的初探[J].中國實驗診斷學，2018，22（8）：1349-1352.