奧拉帕利治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌1 例

潘天帆， 黃祥忠

1 臨床資料

患者男，59 歲。 因 “進(jìn)行性黃疸伴皮膚瘙癢1 個月” 入院。既往體健。 患者自2019 年3 月無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、 鞏膜黃染，有尿色加深，伴周身瘙癢，右上腹隱痛不適，無畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐等。 2019 年4 月27 日于我院肝膽外科完善上腹部MR 檢查示：肝左葉肝內(nèi)膽管、膽總管肝門部截?cái)?；肝左葉巨大占位，考慮肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）可能大；肝右葉肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張；肝門部、肝胃間及后腹膜淋巴結(jié)腫大。 肝功能：AST 190.7 U/L，ALT 340.6 U/L，TBIL 182.5 μmol/L，DBIL 170.0 μmol/L；AFP 23.2 ng/mL，CA19-9＞1 000 U/mL，CA125 116.4 U/mL。

考慮患者惡性膽道梗阻， 肝臟腫瘤已侵犯周圍組織，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無手術(shù)切除指征，先行控制黃疸。于5 月5 日行“經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù)+外引流術(shù)”，術(shù)中可見：肝門部膽管梗阻，侵犯肝臟右前及右后分支，其中右后支2 支分支起始部均明顯狹窄，肝左葉膽管未見顯影，梗阻范圍約2.5 cm，遂于狹窄處分別植入2 枚支架，規(guī)格分別為8 mm×60 mm 和8 mm×40 mm 及膽道外引流管1 根。 術(shù)后10 d 復(fù)查AST 31.9 IU/L，ALT 31.2 IU/L，TBIL 101.9 μmol/L，DBIL 89.4 μmol/L， 肝功能及黃疸癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。 5 月16 日行 “經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術(shù)”，病理示：HE 常規(guī)考慮ICC，免疫組化標(biāo)記：CDX2（-），CEA（-），CK7（+），CK18（+），CK19（+），CK20（-），CKAE1/AE3（+），GLypican-3（+），Hepatocyte（-），Ki-67（-），P53（-）。 基因檢測結(jié)果顯示：EGFR、KRAS、NRAS、KIT、PDGFRA、ALK、ROS1、MET、KIT、BRAF、CD274、HER-2、FGFR2-3、NTRK1-3、RET 均為陰性，PALB2 為陽性（c.751C＞T p.Q251*，雜合型，致病性變異；c.2058G＞T p.R686S， 雜合型， 臨床意義不明變異），BRCA1 為陽性（c.1763_1764delinesAA p.S588K，雜合型，臨床意義不明變異）?？紤]患者黃疸指標(biāo)仍高于正常水平，未予全身治療。

6 月10 日CT 增強(qiáng)提示肝左葉病灶較前進(jìn)展， 肝功能Child-Pugh 評分A 級，CA125、CA19-9 較前升高，排除手術(shù)禁忌，于6 月12 日行TACE，造影示肝左葉可見巨塊狀腫瘤染色影，病灶邊緣血供尚可，病灶中心乏血供，主要由肝左動脈分支供血，具體用藥為吉西他濱1 g，罌粟乙碘油5 mL，粒徑100～300 μm 的DC beads 載藥微球0.5 g（載有表柔比星80 mg）。 術(shù)后予以保肝、退黃等對癥處理。 根據(jù)患者目前病情，建議患者聯(lián)合全身治療，患者表示拒絕。

7 月26 日復(fù)查CT 提示患者肝左葉病灶較前增大，出現(xiàn)右側(cè)少量胸腔積液，AFP、CA19-9 及CA125 均較前明顯升高，考慮TACE 治療效果不佳。 根據(jù)基因檢測結(jié)果，開始服用奧拉帕利400 mg 2 次/d。 9 月16 日（用藥后50 d）復(fù)查MR示肝左葉病灶較前縮小，右側(cè)胸腔積液吸收，肝功能及AFP正常，CA19-9、CA125 較前下降。 11 月4 日（用藥后100 d）復(fù)查MR 示肝左葉病灶較前繼續(xù)縮小，CA19-9、CA125 較前下降。 12 月9 日（用藥后130 d）復(fù)查MR 示肝左葉病灶較前繼續(xù)縮小，CA19-9、CA125 較前下降。 服用奧拉帕利50、100 和130 d 復(fù)查，可見肝左葉，病灶最長徑由11.8 cm 縮小到8.0 cm，（圖1）療效評價為PR，右側(cè)胸腔積液吸收，AFP 降至正常范圍，CA125、CA19-9 較前明顯下降，肝功能持續(xù)A 級，患者體力狀況較前好轉(zhuǎn)，無任何不良反應(yīng)發(fā)生。 （見表1）

圖1 （①～⑧）用藥前、后隨圖像

表1 本例患者療效主要指標(biāo)變化

2 討論

ICC 是指發(fā)生在包括二級膽管在內(nèi)的末梢側(cè)原發(fā)性膽管細(xì)胞癌，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌5%～10%［1］。 NCCN 指南對于不可切除的晚期ICC 患者推薦以順鉑或吉西他濱為主的全身化療作為一線治療，而對于一線化療失敗的患者則沒有二線的系統(tǒng)治療。 近年來，隨著對ICC 分子病理機(jī)制研究的深入，目前有多種分子靶向藥物正處于臨床研究階段，部分藥物已 在晚期ICC 中取得進(jìn)展［2］。

奧拉帕利Olaparib 是一種口服的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP- ribose polymerase， PARP）抑制藥，通過抑制PARP 的DNA 修復(fù)功能， 導(dǎo)致細(xì)胞動態(tài)平衡破壞和細(xì)胞死亡［3］。 BRCA（breast cancer susceptibility gene）是一種乳腺癌易 感 基 因， 在DNA 損 傷 修 復(fù) 中 起 關(guān) 鍵 作 用［4］。 PALB2（partner and localizer of BRCA2）是BRCA2 的定位協(xié)同基因，該基因所編碼的蛋白在DNA 發(fā)生損傷時， 協(xié)同BRCA1、BRCA2 共同維持基因組的穩(wěn)定性［5］。 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PALB2低 表達(dá) 或 缺 失 的 細(xì) 胞 對 奧 拉 帕 利 敏 感［6］。 Cheng 等［7］報 道1 例BRCA2 突變的難治性ICC 患者接受奧拉帕利單藥治療，隨訪11 個月，療效評價為PR，腫瘤指標(biāo)及生存質(zhì)量均有好轉(zhuǎn)。 本例患者PALB2 基因第251 位編碼子的谷氨酰胺變?yōu)榻K止密碼子， 預(yù)測分析Q251*變異可引起無義介導(dǎo)的mRNA 降解，導(dǎo)致蛋白表達(dá)缺失，為致病性變異。本例患者肝臟腫瘤體積較大， 且伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 在拒絕全身化療和TACE 治療效果不佳的情況下， 通過口服奧拉帕利靶向治療，取得了較好的治療效果。 治療后連續(xù)檢查示肝臟腫瘤進(jìn)行性縮小，胸腔積液吸收，腫瘤標(biāo)志物明顯下降，患者體重上升，生活質(zhì)量改善。 奧拉帕利主要的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、嘔吐、貧血、食欲減退等，大部分為1 級或2級，可以耐受。 奧拉帕利較罕見的不良反應(yīng)是骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，發(fā)生率為0.86%～2.20%［8］。本例患者服用奧拉帕利130 d 內(nèi)無任何不良反應(yīng)發(fā)生，且體力狀況較前有好轉(zhuǎn)，考慮可能與肝功能好轉(zhuǎn)、腫瘤負(fù)荷減輕等因素有關(guān)。

TACE 是目前治療中晚期原發(fā)性肝癌的主要方法，對于ICC 也有相關(guān)報道其療效［9］。 然而，大多數(shù)ICC 瘤體均為乏血供，傳統(tǒng)碘油栓塞治療效果一般，理論上使用載藥微球進(jìn)行栓塞可提高療效。 但在載藥微球的粒徑選擇存在爭議，有研究認(rèn)為微球的粒徑越小，微球越可以達(dá)到更多的遠(yuǎn)端微小分支血管進(jìn)行栓塞，避免缺氧誘導(dǎo)形成側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而獲得更加療效［10］。 但粒徑過?。ǎ?0 μm）時則有微球通過肝竇及毛細(xì)血管造成異位栓塞，加重肝臟損傷的風(fēng)險。 故本例患者TACE 治療時選擇粒徑100～300 μm 的載藥微球是兼顧療效和安全的考慮。 曾有報道肝動脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）對于晚期ICC 有一定療效［11］。 結(jié)合患者體力狀況及肝功能情況，本例患者局部灌注了吉西他濱和表柔比星，其效果欠佳考慮與文獻(xiàn)報道化療方案有差異、治療次數(shù)及未聯(lián)合全身化療有關(guān)。而其他的局部治療手段，包括熱消融、放射性125I 粒子等，對于巨塊型ICC 則不適用。

本例患者經(jīng)奧拉帕利治療后， 近期內(nèi)腫瘤控制效果良好，生活質(zhì)量提高，提示針對晚期ICC，基因檢測是有必要的，奧拉帕利可能是有效的分子靶向藥物。但是，亦存在不足之處：①患者隨訪時間短，治療后僅隨訪6 月余，仍需繼續(xù)隨訪觀察腫瘤變化。 ②開設(shè)課題招募患者進(jìn)行臨床研究，對比奧拉帕利和化療或聯(lián)合局部治療對晚期ICC 在有效率、無疾病進(jìn)展生存期、總生存期等方面的差異，為臨床治療方案提供高質(zhì)量證據(jù)。