急性缺血性腦卒中橋接治療臨床效果及預后影響因素探討

陸小小， 許 磊， 蘇浩波， 趙伯翔， 顧建平， 繆正飛

靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是治療急性缺血性腦卒中的有效方法，然而對于大動脈閉塞性腦卒中效果欠佳。 血管內取栓術（endovascular thrombectomy，EVT）可快速再通閉塞的血管，改善預后。 最新指南推薦對在發病時間窗內的前循環大動脈閉塞腦卒中患者予以IVT 聯合EVT 治療（即橋接治療），有助于提高血管再通率［1-2］。 但部分研究認為與單純EVT 相比，橋接治療并未表現更好的臨床效果［3］。 目前關于橋接治療對血管再通和預后影響的研究仍存在爭議。本研究探討EVT 術前IVT 對大動脈缺血性腦卒中患者血管再通和預后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017 年1 月至2019 年9 月南京市第一醫院收治的急性缺血性腦卒中患者臨床資料。所有患者入院后均經急診綠色通道接受頭顱CT檢查，排除出血等后行IVT 治療，治療后即行多模式MRI 檢查，MRA 明確為頸內動脈或大腦中動脈嚴重狹窄或閉塞遂行EVT 術。 患者納入標準：①初次急性缺血性腦卒中，或曾發生過腦卒中但未遺留影響神經功能評分的后遺癥；②發病時間在6 h 內；③接受EVT 或橋接治療；④EVT 術前MRA 示頸內動脈或大腦中動脈閉塞；⑤有3 個月改良Rankin 量表（mRS）評分資料。 排除標準：①顱內出血、腫瘤或創傷；②治療前MRI 存在明顯偽影，無法評估；③不符合EVT 治療指征或拒絕EVT 治療； ④3 個月mRS 評分缺失。 共135 例患者符合納入標準，其中男73 例，女62 例，平均年齡（69.59±23.78）歲；橋接治療組64 例，單純EVT 治療組71 例。

收集患者性別、年齡、伴高血壓、伴糖尿病、伴高血脂、伴高同型半胱氨酸血癥、伴心房顫動、入院美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、入院mRS 評分和mRS 評分評估患者3 個月預后（0～2分為預后良好，3～6 分為預后不良）。本研究經南京市第一醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

IVT 治療：患者發病4.5 h 內，符合IVT 適應證［4］，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，德國Boehringer-Ingelheim 公司）按0.9 mg/kg 劑量標準給藥，其中10%藥物在1 min 內靜脈推注，余90%持續靜脈滴注1 h，最高劑量不超過90 mg。

EVT 治療： 局部麻醉下，Seldinger 技術行右股動脈穿刺，置入6 F/8 F 動脈鞘，指引導管到位后微導絲攜微導管送入血管閉塞段遠端，造影明確遠端血管情況后退出微導絲；Solitaire AB 支架（4 mm×20 mm，美國ev3 公司）沿微導管送入閉塞段釋放，原位保持約5 min 使支架與血栓緊密結合后， 緩慢撤出微導管和支架，同時可行負壓抽吸避免栓子逃逸；立刻復查造影，血管開通達到改良溶栓治療腦梗死（mTICI）血流分級2b/3 級視為手術成功。 術中根據患者情況可結合其他輔助措施（球囊擴張、動脈溶栓、支架植入等）多次取栓，最多不超過4 次。血管再通后繼續觀察約30 min，評估責任血管再閉塞風險，以指導后續治療方案。

術后即刻復查患者頭顱CT，并轉入卒中單元病房，按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］給予監護和治療， 根據病情和病灶變化調整抗栓治療。

1.3 多模式MRI 檢查

所有患者均于EVT 術前接受多模式MRI 檢查。 采用Ingenia 3.0T MR 機（荷蘭Philips 公司），掃描序列包括液體衰減反轉回復（FLAIR）、彌散加權成像（DWI）、MRA、灌注加權成像（PWI），掃描參數包括FLAIR：TR 7 000 ms， TE 120 ms， 矩陣356×151，視野（FOV）230 mm×230 mm，翻轉角（FA）90°，層數18，層厚6 mm，層間距1.3 mm；DWI（自旋回波序列）：TR 2 501 ms，TE 98 ms， 矩陣152×122 3 個方向，FOV 230 mm×230 mm，FA 90°， 層數18，層厚6 mm，層間距1.3 mm，b=0 and 1 000 s/mm2；MRA（快速場回波序列）：TR 4.9 ms，TE 1.82 ms， 矩陣528×531，FOV 330 mm×330 mm，層厚1.2 mm；動態磁敏感對比增強（DSC）-PWI：重復時間2 000 ms/回波時間30 ms，矩陣96×93，FOV 224 mm×224 mm，FA 90°，層厚4 mm，持續時間88 s。

1.4 影像學分析

2 名有經驗的神經放射學診斷醫師通過雙盲法分析所有影像學資料，結果不一致時經協商達成一致。 EVT 術血管再通時，根據首次血管造影圖像，記錄發病至MRI 檢查時間、發病至開始取栓時間及發病至血管再通時間。 通過MR 機自帶后處理工作站測量DWI 體積， 并對DWI 圖像上梗死高信號區進行感興趣區勾畫， 工作站自動計算DWI 梗死體積。采用美國介入和治療神經放射學會（ASITN）分級系統評估側支循環：0 級，無側支循環血流到達缺血區域；4 級，血流快速而完全灌注到整個梗死區域，3～4 級定義為側支循環豐富。 采用mTICI 血流分級評估責任血管再通程度，2b～3 級為血管成功再通。 記錄術中動脈取栓次數。 術后24 h 內頭顱CT 或MRI復查顱內出血轉化情況（腦實質出血或蛛網膜下腔出血），由Heidelberg 分型進行評估［5］，部分患者對比劑滲出評估較困難時，由2 位有經驗的診斷醫師根據術前和術后3～7 d MRI 進行綜合評估。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0 軟件對所有數據進行統計學處理。 計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用卡方檢驗。 多因素logistic 回歸法分析腦卒中治療預后影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者性別、年齡、發病至MRI 檢查時間、入院NIHSS 評分、入院mRS 評分、入院DWI 梗死體積、發病至開始取栓時間、血管閉塞部位差異均無統計學差異（P＞0.05），橋接治療組ASITN 側支循環分級較高于EVT 治療組（3.13±0.54 對2.27±1.22，P=0.035），見表1。

表1 兩組患者臨床和影像學資料比較

兩組患者發病至血管再通時間差異無統計學意義（P=0.213）；橋接治療組與EVT 治療組相比血管再通成功率（mTICI 血流分級2b～3 級）稍高（67.2%對52.1%）、取栓次數稍低（2.05±0.70 對2.73±0.68）、術后出血轉化比例稍高（42.2%對40.9%）、治療后DWI梗死體積稍低［（29.50±19.31） mL 對（32.87±18.50） mL］，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組Heidelberg分型均為2 型比例最高，治療后血壓和圍手術期抗凝藥、抗血小板藥治療差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后情況比較

橋接治療組入院至出院NIHSS 評分變化（6.22±2.06 對3.68±2.05）、入院至出院mRS 評分變化（0.95±1.01 對0.44±0.77）、 出院mRS 評分0～2 分比例（54.69%對36.62%）、3 個月mRS 評分0～2 分比例（64.1%對43.7%）均高于EVT 治療組（P＜0.05），兩組間死亡率（10.9%對7.0%）差異無統計學意義（P＞0.05），見表3、圖1～2。

表3 兩組患者預后比較

圖1 兩組患者出院mRS 評分分布

圖2 兩組患者3 個月mRS 評分分布

以患者是否預后良好為因變量、表1、表2 中參數及EVT 治療前是否行IVT 治療為自變量進行二分類多因素logistic 回歸分析（向前法），結果顯示入院DWI 梗死體積（OR=0.723，95%CI=0.254～1.698，P=0.032）、 側支循 環（OR=6.062，95%CI=1.563～26.971，P=0.012）、血管再通程度（OR=0.091，95%CI=0.024～0.489，P=0.035）和EVT 術前IVT（OR=9.514，95%CI=1.832～35.245，P=0.008）是急性缺血性腦卒中患者預后的獨立影響因素。

3 討論

急性缺血性腦卒中治療關鍵是盡早開通閉塞血管、恢復血流、挽救缺血半暗帶組織，超早期IVT治療和EVT 術是恢復梗死區血流灌注的重要措施。目前有較多研究顯示EVT 治療大動脈閉塞性腦卒中與IVT 相比，具有明顯效果［6-8］。 這些研究中有5/6患者在急診治療中接受EVT 術前IVT 治療，結果顯示橋接治療不會引起干預期間或之后顱內出血風險增加，但橋接治療對比單純EVT 術是否有助于促進更好的血管再通和預后并未進一步研究。 關于急性缺血性腦卒中橋接治療與單純EVT 治療的臨床效果比較，目前仍存爭議。

本研究中除兩組患者間入院NIHSS 評分、入院mRS 評分、 入院DWI 梗死體積等差異均無統計學意義外， 所有治療時間均在6 h 內， 且發病至MRI檢查時間、發病至開始取栓時間差異亦無統計學意義， 治療結果顯示橋接治療組與EVT 治療組相比側支循環較豐富，血管再通成功率（mTICI 血流2b/3 級）稍高，取栓次數稍低。 有研究認為EVT 術前IVT 可促進纖維蛋白溶解過程，減少取栓支架應用數量和微血管血栓再生頻率，從而提高血管再通率［9-10］。 本研究中橋接治療組患者側支循環評估基于DSA 造影下ASITN 分級，且在IVT 治療后評估，因此側支循環情況可能受IVT 藥物影響，這也可能是橋接治療組與單純EVT 治療組側支循環存在差異的原因。本研究還提示，盡管橋接治療組患者術后出血轉化比例稍高于單純IVT 治療組， 但差異無統計學意義。 這與近期報道［1，11］結果一致。

本研究通過對出院和3 個月預后評估發現，橋接治療組患者出院和3 個月預后均顯著好于單純EVT 治療組， 多因素logistic 回歸分析發現EVT 術前行IVT 是急性缺血性腦卒中患者預后獨立預測因子。 Behme 等［12］研究發現大腦中動脈閉塞的急性腦卒中患者接受橋接治療能促進更好的血管再通率并改善預后。Merlino 等［13］研究顯示橋接治療與單純EVT 治療相比，可顯著改善患者近期臨床癥狀和遠期預后。 這些結果可部分解釋IVT 對腦缺血再灌注時血栓溶解的影響。 組織纖溶酶因子通過將纖溶酶原轉化為纖溶酶在凝血級聯反應中發揮作用。因此，IVT 似乎在一定程度上誘導了EVT 術前的溶栓效果。 然而，有部分研究報道認為急性缺血性腦卒中患者橋接治療與單純EVT 治療效果大致相仿［14-15］。 產生這種差異可能是樣本異質性、樣本量大小以及EVT 時間、血管再通時間等不同的緣故。 本研究所有患者均為急性前循環大動脈閉塞性腦卒中， 且發病時間為6 h 內， 經卒中綠色通道接受治療。 以往已有較多研究探討急性缺血性腦卒中EVT術后預后的影響因素， 本研究將橋接治療和單純EVT 治療患者共同納入并通過臨床和影像學資料分析預后影響因素， 結果顯示入院DWI 梗死體積、側支循環、 血管再通程度和EVT 術前IVT 治療是急性缺血性腦卒中患者預后的獨立影響因素。以往研究表明急性腦卒中梗死體積可決定患者最終預后［16］。 DWI 梗死體積70～100 mL 顯露惡性特征，具有較高的不良預后風險［17］，而入院梗死體積＜40 mL時患者預后通常較好［18］。 以往研究表明良好的側支循環是急性閉塞性腦卒中治療預后的重要因素。 豐富的側支循環可改善血管血流， 拯救缺血半暗帶，對EVT 治療患者預后具有較好的預測價值［19］。目前主要通過mTICI 血流評分評估EVT 術后再灌注狀態， 盡管多數研究將mTICI 血流3 級和2b 級定義為血管成功再通， 但與2b 級相比，3 級血流灌注與住院期間更大的神經功能改善及3 個月更佳功能預后相關［20］。

本研究為回顧性分析，存在一定局限性，有潛在的樣本選擇性偏差可能；出于倫理考慮，所有入院MRI 檢查均在IVT 治療后進行，IVT 可能對入院DWI 梗死體積有影響。 因此為了降低其影響，所有患者均經綠色通道治療，IVT 治療后立即行MRI檢查。

綜上所述，EVT 術前IVT 可改善急性缺血性腦卒中患者預后，入院DWI 梗死體積、側支循環、血管再通程度及是否行IVT 有助于綜合評估預后，指導臨床康復治療。