血清IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平在非酒精性脂肪性肝病中的變化及其與胰島素抵抗的關系

向虹燕，林博之

（北京大學國際醫院檢驗科，北京 102206）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）主要的病理特征為肝細胞脂肪沉積和變性，但無過量飲酒史，其病變主要位于肝小葉。NAFLD的發病機制尚不明確，可能與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、低度炎癥反應等密切相關，是代謝綜合征的肝臟表現[1]。如今，越來越多的研究表明，某些炎性因子、脂肪因子等參與了胰島素抵抗，進而導致NAFLD的發生、發展，其在NAFLD患者中普遍呈高表達[2-3]。基于此，本研究通過監測NAFLD患者血清白細胞介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、視黃醇結合蛋白4（RBP4）、多肽激素（Preptin）的水平變化，并分析各指標與胰島素抵抗之間的相關性，旨在為改善NAFLD患者的預后提供參考，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年5月至2020年3月北京大學國際醫院收治的82例NAFLD患者的臨床資料，根據肝臟脂肪變性程度將其分為輕度組（27例）、中度組（34例）、重度組（21例），。輕度組患者中男性12例，女性15例；年齡33～69歲，平均（48.32±11.92）歲。中度組患者中男性16例，女性18例；年齡32～70歲，平均（51.22±14.03）歲。重度組患者中男性6例，女性15例；年齡 31～70 歲，平均（51.72±7.69）歲。，同時回顧性分析同期30例健康體檢者的臨床資料作為對照組，對照組研究對象中男性13例，女性17例；年齡21～73歲，平均（48.26±19.35）歲。所有研究對象一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：NAFLD組患者符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[4]中的相關診斷標準；經詢問病史與體格檢查，均無胃腸道器質性和其他肝膽疾病者；未服用過影響胰島素分泌及其敏感性的藥物者。排除標準：存在遺傳性疾病者；合并惡性腫瘤者；處于哺乳期、妊娠期者。此項研究經院內醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 所有研究對象禁食12 h后，于清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速離心5 min，分離血清，保存待測。采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平；采用放射免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平；胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FINS×FBG/22.5；采用酶聯免疫吸附實驗法檢測IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平；體質量指數（BMI）= 體質量（kg）/身高2（m2）。

1.3 觀察指標 ①比較不同肝臟脂肪變性程度患者和對照 組 研 究 對 象 的 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 水 平。②比較不同肝臟脂肪變性程度患者和對照組研究對象的 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水 平。 ③ 分 析 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 水 平 與 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平之間的相關性。

1.4 統計學分析 使用SPSS 20.0統計軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗，多組間計量資料比較采用F檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平 隨著肝臟脂肪變性程度 的 加 重，NAFLD 組 患 者 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平均呈逐漸升高趨勢，且均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同肝臟脂肪變性程度患者與對照組BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平比較（）

表1 不同肝臟脂肪變性程度患者與對照組BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平比較（）

注：與對照組比，*P＜0.05；與輕度組比，#P＜0.05；與中度組比，△P＜0.05。BMI：體質量指數；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數。

組別 例數 BMI(kg/m2) ALT(U/L) FINS(mIU/L) HOMA-IR對照組 30 20.50±2.07 24.42±6.75 8.24±1.98 1.89±0.58輕度組 27 22.12±1.59* 50.75±3.96* 10.89±3.22* 2.55±1.17*中度組 34 23.57±1.63*# 55.67±4.04* 12.78±4.03*# 3.06±1.24*重度組 21 27.86±1.78*#△ 58.75±3.08*#△ 16.05±4.96*#△ 4.25±1.52*#△F值 75.040 318.409 20.761 18.402 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平 隨著肝臟脂肪變性程度的加重，NAFLD組患者IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平均呈逐漸升高趨勢，且均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 不同肝臟脂肪變性程度患者與對照組IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平比較（）

表2 不同肝臟脂肪變性程度患者與對照組IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平比較（）

注：與對照組比，*P＜0.05；與輕度組比，#P＜0.05；與中度組比，△P＜0.05。IL-6：白細胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；RBP4：視黃醇結合蛋白4；Preptin：多肽激素。

組別 例數 IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) RBP4(mg/L) Preptin(μg/L)對照組 30 3.11±1.45 274.55±62.81 34.55±4.23 16.32±2.59輕度組 27 6.75±1.73* 326.11±80.45* 45.28±2.45* 29.68±3.61*中度組 34 8.72±2.06*# 387.55±75.45*# 62.46±3.35*# 36.85±3.74*#重度組 21 14.59±3.28*#△ 405.66±95.03*# 72.09±3.53*#△ 47.72±2.96*#△F值 122.897 16.435 625.800 415.241 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平與BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平的相關性Pearson相關性分析結果顯示，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 與 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR均呈正相關（均P＜0.05），見表3。

表3 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平與BMI、ALT、FINS、HOMA-IR水平的相關性

3 討論

NAFLD是一種以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征的肝臟疾病，肥胖、糖尿病、血脂異常是其較為常見的病因。有研究指出，胰島素抵抗是NAFLD發生和發展的基礎，其可導致肝細胞脂肪變性，外周脂肪分解作用加強，血清中游離脂肪酸增多，造成線粒體氧化超載，加重肝細胞內脂肪酸蓄積，引發肝臟氧化應激損傷，降低胰島素敏感性，從而導致胰島素抵抗，最終引發NAFLD并促進其病情進展[5-6]。

IL-6由T細胞、脂肪細胞等分泌，TNF-α由巨噬細胞、脂肪細胞等分泌，相關研究報道指出，NAFLD患者脂肪組織、肝臟均能檢測出大量巨噬細胞，脂肪組織與肝臟也可分泌IL-6、TNF-α，提示NAFLD患者可能由于肥胖、脂肪堆積而使IL-6、TNF-α分泌增加，并通過多種途徑參與胰島素抵抗[7]。IL-6、TNF-α通過下調或抑制脂肪細胞中葡萄糖轉運因子4、胰島素受體底物 -l的表達，從而抑制胰島素刺激葡萄糖轉運，影響胰島素信號的轉導，誘發胰島素抵抗；其還可促進脂肪細胞的分解，增加脂肪氧化，減低胰島素的生物學效應，產生胰島素抵抗[8-9]。因此，IL-6、TNF-α通過多種途徑引起胰島素抵抗，參與NAFLD的發生發展，而胰島素抵抗可進一步促進炎性因子的表達，二者交叉作用，互相影響。

近年來，有研究發現RBP4與胰島素抵抗的發展有關，其是一種新發現的脂肪因子，可抑制肌肉組織磷脂酰肌醇 -3- 激酶的活性，抑制胰島素受體底物 -1的磷酸化，使其攝取葡萄糖減少，從而抑制胰島素信號通路，促進胰島素抵抗[10]。視黃醇是合成維甲酸受體和類維甲酸受體（RXR）配體的前體物質，RXR是過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR）的配體，PPAR調節與脂肪酸代謝有關基因的轉錄，RBP4通過下調肌肉內或肝臟內脂肪酸代謝而導致胰島素抵抗[11]。Preptin主要由胰腺B細胞分泌，通過影響葡萄糖介導的胰島素釋放而參與能量代謝的調節，對胰島素信號轉導造成影響，誘發胰島素抵抗[12]。

本研究中，隨著肝臟脂肪變性程度的加重，NAFLD組 患 者 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 及 IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平均呈逐漸升高趨勢，且均高于對照組；Pearson相關性分析結果顯示，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin 與 BMI、ALT、FINS、HOMA-IR 均呈正相關，證實NAFLD患者IL-6、TNF-α、Preptin、RBP4水平隨肝臟脂肪變性程度而升高，且與胰島素抵抗具有密切的相關性。NAFLD的發生、發展是多因素、多途徑的過程，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin通過影響胰島素抵抗參與其中，深入研究各項細胞因子的生理作用與其機制，對NAFLD及其他胰島素抵抗相關性疾病的防治具有重要意義。

綜上，NAFLD患者普遍存在肥胖、肝臟損傷、胰島素抵抗等現象，IL-6、TNF-α、RBP4、Preptin水平隨肝臟脂肪變性程度的加重而升高，且各指標與胰島素抵抗呈正相關，在NAFLD的發生、發展中起到一定作用，進行臨床監測可為判斷疾病進展和肝功能損傷情況提供依據。