不穩定型心絞痛患者尿酸水平與中性粒細胞/淋巴細胞比值的相關性分析

孫玉婷 程誠 何非 盛建龍沈世淳郭厚玲晉凱欽

（安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽 合肥230601）

冠心病(coronary heart disease，CHD）是一類常見的心血管疾病，我國CHD的發病率和死亡率逐年增加[1]。不穩定型心絞痛是冠心病的一種常見類型。冠心病的根本機制是動脈粥樣硬化引起的狹窄，而炎癥在動脈粥樣硬化的病理生理學中起重要作用[2]。尿酸是人體內嘌呤核苷酸代謝的終產物，最近的多項研究證實高尿酸血癥為心血管疾病的獨立風險因素[3-4]。越來越多的證據表明，尿酸水平升高與細胞內氧化應激增強、血管炎癥和內皮功能障礙有關，因此與動脈粥樣硬化和心血管疾病進展有關[5-7]。最近，許多研究發現尿酸能有效激活心血管系統中的炎癥體，而炎癥體的持續激活加劇了炎癥反應，并損害了心血管系統[8]。中性粒細胞/淋巴細胞比值、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是反映機體炎癥狀態的常用指標，相關研究已證實了這些炎癥指標在心血管疾病

不良臨床結果的預測價值[9-11]，但目前針對不穩定型心絞痛的患者中尿酸和上述炎癥指標的相關性研究較少的。因此，我們研究分析不穩定型心絞痛患者尿酸水平與中性粒細胞/淋巴細胞比值相關性，并進一步分析接受經皮冠狀動脈介入治療的不穩定型心絞痛患者尿酸（UA）以及經皮冠狀動脈介入（PCI）術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）對主要心血管不良事件的發生有無預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2018年7月至2019年9月期間在我院心血管內科住院并接受PCI治療，術后雙聯抗血小板聚集藥物治療持續至少12個月的181例不穩定型心絞痛患者。本研究通過我院倫理委員會批準，所有入選患者均已簽署知情同意書。

入選標準：入院后確診不穩定型心絞痛并接受PCI治療的患者，不穩定型心絞痛診斷標準參照中國《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[12]的不穩定型心絞痛診斷標準。

排除標準：（1）血流動力學不穩定（包括進行性低血壓、休克、急性心力衰竭、暈厥、意識障礙等）；（2）惡性腫瘤；（3）4周內大手術或活動性出血；（4）嚴重慢性腎功能衰竭和口服抗凝治療；（5）住院期間發生任何不良事件的患者（新發心肌梗死、支架血栓形成（stent thrombosi，ST）；（6）心血管死亡或任何原因的死亡）。

1.2 方法

1.2.1 患者病史資料收集及常規檢查

患者入院后，行常規十二導聯心電圖檢查。并行血常規、血肝腎功能電解質、血脂、血糖等生化指標檢查。記錄所有入選患者性別、年齡、高血壓、腦血管疾病、糖尿病、吸煙史、飲酒史等病史。

1.2.2 標本采集及檢測

入院第2d早晨，所有入選患者在清醒、靜息、空腹狀態下，使用靜脈采血針穿刺肘靜脈，EDTA-K2抗凝管及生化管各留取血液標本3mL，送至我院檢驗科。血常規檢測使用日本Sysmex XE-2100全自動血細胞分析儀及配套試劑進行測定完整的血細胞計數和分類計數，計算中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）與血小板/淋巴細胞（PLR）。采用美國RocheGroup Cobas601生化分析儀測定C反應蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮等。

1.2.3 不穩定型心絞痛患者分組

依據《中國高尿酸血癥與痛風診療指南2019》[13]將181例不穩定型心絞痛患者分為高尿酸水平組（UA>420μmol/L）、尿酸正常組（UA≤420μmol/L）。

1.2.4 依據冠狀動脈造影計算SYNTAX積分

排除手術禁忌后，常規消毒股動脈或橈動脈穿刺點，2%利多卡因（廠家：上海朝暉藥業，國家準字H31021071，0.4g：20mL/支）局 部 麻 醉 后 采 用Seldinger穿刺法穿刺，進入6F鞘管，鞘內注入50IU/kg肝素（廠家：江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國家準字H32030612，2mL：1.25萬單位/支），硝酸甘油（廠家：北京益民藥業有限公司 國家準字H11020289 1ml：5mg/支）200μg，行冠脈造影檢查。行冠脈造影術后依據病變部位、狹窄程度、病變長度、有無鈣化或血栓、是否為閉塞、成角或分叉病變等，由兩名經驗豐富的冠脈介入醫生利用SYNTAX積分計算器2.28（www.syntaxscore.com）進行獨立評價。

1.2.5 隨訪期間主要心臟不良事件發生情況。

《浙江古今地名詞典》1991年9月由浙江教育出版社出版，共收條目1.2萬條，其中古地名4000條，這4000條是本詞典難點所在，除了查閱歷代大量經書、史書和地方志外，有些信息依靠古代文選資料仍難以辨清，為搞清問題，陳橋驛先生指導編纂者設計古地名今址、現狀調查表，由浙江省地名辦公室印發給各市縣地名辦公室，請當地地名工作者協助調查后填表。在各類詞目釋文完成后(包括初稿、各地市改稿、審稿、編委會加工)，最后由主編陳先生全面審定，保證古今地名詞典圓滿完成。 這本融古今地名于一書的《浙江古今地名詞典》，183萬字，是我國第一部省區的古今地名詞典，也是浙江省歷來規模最大的地名檢索工具書。

隨訪至患者PCI術后12個月，觀察隨訪期間有無MACE事件發生。MACE事件被定義為隨訪期間出現新發急性心肌梗死、非計劃再次PCI、死亡、缺血性腦卒中、有臨床意義的出血事件（符合BARC標準2型及2型以上）等。

1.3 觀察指標

觀察患者隨訪期間是否出現新發急性心肌梗死、非計劃再次PCI、死亡、缺血性腦卒中、有臨床意義的出血事件（符合BARC標準2型及2型以上）等主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）。記錄血常規檢測結果，計算NLR與PLR，NLR=中性粒細胞/淋巴細胞，PLR=血小板/淋巴細胞。記錄C反應蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮等指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0以及MedCalc軟件進行統計處理，計量資料結果以均數±標準差表示。計量資料采用t檢驗進行組間比較；計數資料用n（%）表示，進行χ2檢驗。采用Pearson相關性分析UA與NLR、PLR等指標的相關性。應用二分類Logistic多因素回歸模型分析不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE發生的影響因素；采用MedCalc軟件進行ROC曲線制作，應用ROC曲線評估各炎癥指標對不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE發生的預測價值，各曲線之間比較運用Z檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料、生化指標、臨床特征比較

共入選不穩定型心絞痛患者181例，其中高尿酸血癥組29例，尿酸正常組152例，男性126例，女性55例。根據血尿酸水平分組，患者一般臨床資料比較見表1，各組性別比例，合并的腦血管疾病、糖尿病、吸煙史、飲酒史等差異無統計學意義（P﹥0.05），高尿酸水平組患者高血壓比例高于尿酸正常組（P=0.014），具體數據見表1。

表1 兩組一般資料對比[n(%)/s]

表1 兩組一般資料對比[n(%)/s]

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2.2 兩組生化指標及血管病變情況比較

兩組間白細胞計數、中性粒細胞計數、SYNTAX積分差異無統計學意義（P﹥0.05）。兩組間中性粒細胞計數雖未達到統計學差異，但高尿酸水平組中性粒細胞計數高于尿酸正常組，而淋巴細胞計數低于尿酸正常組，使得NLR明顯高于尿酸正常組，差異有統計學意義（P=0.025）。高尿酸水平組尿素氮（P=0.010）和肌酐（P=0.049）水平高于尿酸正常組，具體數據見表2。

表2 兩組生化指標及血管病變情況比較（s）

表2 兩組生化指標及血管病變情況比較（s）

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2.3 UA與NLR、PLR的相關性分析

Pearson相關性分析發現，UA與NLR（rs=0.237，P=0.001）、中性粒細胞計數（r=0.175，P=0.018）、中性粒細胞百分比（r=0.193，P=0.009）、淋巴細胞百分比（r=-0.212，P=0.004）等炎癥指標間存在顯著相關性；與PLR白細胞計數、淋巴細胞計數等未見明顯相關性，見表3。

表3 UA與NLR、PLR等指標的相關性分析

2.4 不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE發生的影響因素

181例不穩定型心絞痛患者行PCI治療后，平均隨訪12個月（中位數），共累計23例患者（12.7%）出現MACE事件，其中高尿酸血癥組共發生MACE事件8例（27.6%），尿酸正常組共發生MACE事件15例（9.9%），高尿酸水平組患者MACE事件發生率高于尿酸正常組，差異具有統計學意義（P=0.015）。應用二分類Logistic多因素回歸模型分析不穩定型心絞痛MACE發生的影響因素。單因素分析結果顯示，性別、有無充血性心力衰竭、PCT、CRP、肌酐、UA、NLR、PLR是MACE事件發生的相關因素，多重共線性檢驗所有相關因素，其中PCT、肌酐VIF大于5，予以去除，其余各因素之間無共線性。以MACE事件是否發生為因變量，上述具有統計學意義的相關因素為自變量，進一步通過多因素Logistic回歸分析，結果顯示UA差異有統計學意義（P=0.005），而性別（P=0.049）、有無充血性心力衰竭（P=0.908）、CRP（P=0.118）、NLR（P=0.363）以及PLR（P=0.067），經過分析均無統計學差異。見表4。4

表 不穩定型心絞痛患者MACE事件發生相關因素分析

2.5 ROC曲線評估各炎癥指標對不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE事件發生的預測價值

UA、NLR、PLR、CRP、PCT、IL-6均可以預測PCI術后MACE事件發生（P<0.05），但是UA預測MACE發生的ROC曲線下面積最大（0.714），明顯高于NLR、PLR、CRP、IL-6預測MACE發生的曲線下面積，見表5和圖1。UA預測PCI術后MACE事件發生ROC曲線最佳切點為339，敏感性82.61%，特異性62.03%。

表5 ROC曲線評估PCI術后各指標對MACE發生預測的曲線下面積

圖1 不穩定型心絞痛PCI術后炎癥指標對MACE發生預測的ROC曲線

3 討論

不穩定型心絞痛是急性冠脈綜合征的一種常見類型，其病理基礎是在冠脈粥樣硬化的基礎上，斑塊松動或破裂，使斑塊內致血栓形成的物質暴露于血液中導致血管病變[14]。血管壁慢性炎癥反應和免疫反應進行性參與其病理生理過程中。不穩定型心絞痛若不接受及時有效的治療，易發展為急性心肌梗死。冠狀動脈介入治療（PCI）是有效干預不穩定型心絞痛，及時改善冠脈血流，恢復心肌供血供氧的有效治療手段[15]，隨著醫療水平的不斷提升，PCI治療的成功率越來越高，但PCI治療會對冠狀動脈血管內皮造成損傷，從而導致單核細胞以及局部炎癥趨化因子的聚集，促進并發癥或者不良反應的發生[16]，如PCI術后支架內再狹窄、急性心肌梗死、心功能惡化等心臟不良事件。

尿酸是嘌呤代謝的最終代謝產物，并隨著尿液排出體外。在正常生理情況下，尿酸可隨尿液排出體外。然而當腎臟受損導致尿酸排泄功能受到影響時，尿酸的過度累積可造成高尿酸血癥（Hyperuricemic，HUA）的發生。高尿酸血癥與多種心血管疾病密切相關，包括心肌病、高血壓、冠狀動脈疾病以及血管疾病如腦血管疾病等[17]。有研究顯示，單獨的高尿酸血癥也會大大增加心血管疾病和冠心病的患病概率，是其獨立危險因素[18]。有研究表明，中性粒細胞黏附于激活的內皮細胞后，最終會導致中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）的形成，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的破裂和血栓形成[19]，淋巴細胞計數低也與冠心病和不穩定型心絞痛患者預后差有關[20]，所以作為中性粒細計數和淋巴細胞計數比值的NLR是一個很好的預測不穩定型心絞痛患者預后的炎癥指標。有研究發現，心血管疾病會對心臟造成損傷，炎癥小體參與到了心梗后的損傷與炎癥產生的過程中，促進IL-1β的活化，引發并招募炎癥因子聚集，導致炎癥浸潤[21]。而高尿酸血癥與心血管疾病密切相關，尿酸升高可能作為內源性刺激物被中性粒細胞等吞噬細胞識別，激活NLRP3炎癥家族，產生IL-1β，從而促進白細胞的增殖分化和聚集[22]，有研究表明，體內高尿酸水平時，機體可能通過降低CD8+等淋巴細胞的數目從而抑制機體的抗炎環境[23]。因此我們推斷，在高尿酸誘導的心肌損傷中，炎癥可能發揮著重要作用。目前對于NLR與尿酸有無相關性以及NLR與尿酸指標合用對PCI術后預后有無預測價值的研究很少，因此本研究分析了UA與NLR之間的相關性以及對PCI術后主要心血管不良事件的預測價值。

我們根據患者血尿酸水平將患者分為兩組，通過統計學分析發現，高尿酸水平組患者高血壓患病率明顯大于尿酸正常組，差異有統計學意義（P<0.05），其余臨床資料，三組間未見明顯差異。近年來，大量研究也證實了尿酸與高血壓之間的聯系。在一項對5748名健康青少年的前瞻性隨機研究中，長達10年的隨訪發現，血尿酸升高與高血壓和代謝綜合征密切相關[24]。對于血尿酸升高導致高血壓的機制目前仍不明確，有研究表明，尿酸能顯著增加人內皮細胞活性氧和血管緊張素II的生成[7]，從而導致血壓升高。

通過研究我們發現，與尿酸正常組相比，高尿酸水平組的中性粒細胞計數比尿酸正常組高，而淋巴細胞計數則較低，使得NLR明顯高于尿酸正常組，這與國內外的研究結果相一致[25]，而NLR值的升高與急性冠脈綜合征患者較高的死亡率以及MACE事件的發生相關，對于NLR升高的患者，通過監測NLR有助于早期識別MACE，以防止其他并發癥和死亡[26]，而結合我們的研究結果，我們認為尿酸可能與NLR一樣，可作為一種炎癥指標，具有預測急性冠脈綜合征患者MACE發生的價值。二分類Logistic多因素回歸模型進行PCI術后MACE事件發生影響因素分析時發現，UA是不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE發生的獨立預測因子，這一研究結果進一步證實了我們的猜想。應用ROC曲線評估不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE發生的預測因素：UA、NLR、PLR、CRP、IL-6等指標均可以預測PCI術后MACE事件發生，但是UA的ROC曲線下面積最大。UA預測PCI術后MACE事件發生最佳切點為339，敏感性82.61%，特異性52.03%。說明PCI術后過高的UA與不穩定型心絞痛患者MACE事件發生有關。

越來越多的研究表明高尿酸血癥與冠心病的發生密不可分，高尿酸血癥可以通過調節炎癥反應、氧化應激、胰島素抵抗、內質網應激、內皮功能障礙等，促進心血管疾病的發生發展[8]。高尿酸血癥通過激活肝臟中的NF-κB信號級聯，導致NLRP3炎癥體介導的白細胞介素-1β產生和急性期反應物（CRP、補體成分、鐵蛋白、纖維蛋白原）的表達增加[27]，促進炎癥反應的發生。在一項涉及176名患有2型糖尿病的患者和無癥狀高尿酸血癥患者的隨機、開放、平行對照的研究中發現，別嘌呤醇可以有效地降低血尿酸水平，改善胰島素抵抗，降低血清高敏C反應蛋白水平，降低頸動脈內膜中層厚度，并改善動脈粥樣硬化的惡化[28]。

綜上所述，UA與NLR有相關性，且與不穩定型心絞痛患者PCI術后MACE事件密切相關，對MACE事件的發生具有一定的預測價值，術前對于尿酸水平的有效管理可能減少不穩定心絞痛患者PCI術后MACE事件的發生，但由于本實驗樣本量不足，且為單中心研究，結果仍需進一步多中心、大樣本研究證實。