氯吡格雷強化劑量治療冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的安全性及有效性比較的Meta分析

周美清 陳小艷 鄧 月

（湖南省永州市寧遠縣人民醫院，湖南 永州525600）

抗血小板治療的最佳方案取決于是否可以改善臨床預后。在指南推薦中，阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板是治療冠心病患者血管成形術和支架植入術后的標準方案。盡管心肌梗死患者使用雙聯抗血小板治療，但仍有患者再次發生缺血事件，有研究顯示有9%-12%的患者再次發生缺血事件[1]，研究顯示氯吡格雷抵抗與缺血性不良事件密切相關[2]，故對于如何解決氯吡格雷抵抗也逐漸得到重視。氯吡格雷的抗血小板作用具有較大的個體差異[3]，研究表明[4]，強化氯吡格雷即增加負荷量和維持量可以顯著降低高危患者的血小板聚集率。Gurbel等研究顯示氯吡格雷抗血小板作用呈劑量依賴性[5,6]，給予高劑量氯吡格雷可有效抑制血小板聚集，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前增加負荷劑量（LD）至600mg[7]和900mg[8]可以有效治療氯吡格雷抵抗，且也有隨機臨床試驗顯示150mg的氯吡格雷維持劑量有顯著的臨床效益[9,10]。但GRAVITAS研究結果顯示，增加氯吡格雷劑量至150mg對于氯吡格雷抵抗患者發生心血管事件的復合終點無意義[11]，對此，本文通過Meta分析闡明對于冠脈介入術后氯吡格雷抵抗的患者是否能從加強氯吡格雷劑量中獲益，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型為隨機對照研究，限中、英文；（2）研究對象為支架植入術后氯吡格雷抵抗的患者；（3）干預措施為治療組給予強化劑量氯吡格雷（強化組），對照組給予常規劑量氯吡格雷（常規組）。強化劑量氯吡格雷負荷劑量為300-2400mg，維持劑量為75-300mg；（4）研究結局包含非致死性心肌梗死發生率、心源性死亡率、支架內血栓形成、出血發生率的情況。其中非致死性心肌梗死發生率”為主要研究目標，心源性死亡率、支架內血栓形成、出血發生率的情況為次要研究目標。（5）復合終點定義為發生缺血事件的總和，包括非致死性心肌梗死發生率、心源性死亡率、支架內血栓形成。排除標準：（1）數據資料不完善的文獻；（2）非隨機對照研究；（3）重復發表的文獻；（4）動物實驗。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang數據庫等檢索，收集有關應用強化劑量氯吡格雷治療支架植入術后氯吡格雷反應抵抗患者的隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2016-08，并追溯納入文獻的參考文獻。采用主題詞、關鍵詞聯合布爾運算符進行檢索。英文檢索詞包括clopidogrel，clopidogrel resistance or low response or no response or high on-treatment platelet reactivity（HOPR），percutaneous coronary intervention，RCTs。中文檢索詞包括氯吡格雷、氯吡格雷抵抗或低反應或無反應、治療后血小板高反應、經皮冠狀動脈介入治療、隨機對照試驗。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。制定數據提取表并提取資料。然后對納入研究進行質量評價，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[12]推薦的隨機對照研究的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。

1.4 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先通過χ2檢驗對納入研究進行的異質性檢驗，若P>0.05，I2<50%，說明各研究結果間存在異質性的可能性小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型進行Meta分析，若異質性過大并不能判斷其來源則放棄Meta分析改行描述性分析。其中二分類變量用風險比RR+95%可信區間表示，連續數據變量用SMD+95%可信區間表示，并且根據納入文獻中不同檢測血小板功能實驗室方法進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻3403篇，見圖1，經逐層篩選后，最終納入12個隨機對照研究，均為隨機對照研究，共4748例患者。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評估

2.3 Meta分析結果

2.3.1 非致死性心肌梗死發生情況 納入11個隨機對照研究4672例病人（強化組/常規組，2472/2200）進行分析顯示，異質性檢驗顯示研究間不存在明顯異質性（P=0.09>0.05，I2=45%），采用固定效應模型，與常規組相比，強化組可減少冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的心肌梗死的再發率，其差異有統計學意義（RR=0.59，95%CI[0.39，0.91]，P=0.02），見圖2。

圖2 再發非致死性心肌梗死的Meta分析

2.3.2 心源性死亡發生情況 納入11個隨機對照研究4672例病人（強化組/常規組，2472/2200）進行分析顯示，異質性檢驗顯示研究間不存在明顯異質性（P=0.86>0.05，I2=0%），采用固定效應模型，與常規組相比，強化組可減少冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的心源性死亡率，其差異有統計學意義（RR=0.46，95%CI[0.26，0.83]，P=0.009），見圖3。

圖3 心源性死亡的meta分析

2.3.3 支架內血栓形成情況 納入11個隨機對照研究4672例病人（強化組/常規組，2472/2200）進行分析顯示，異質性檢驗顯示研究間不存在明顯異質性（P=0.70>0.05，I2=0%），采用固定效應模型，與常規組相比，強化組可減少冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的支架內血栓的形成，其差異有統計學意義（RR=0.39，95%CI[0.24，0.63]，P=0.0001），見圖4。

圖4 支架內血栓形成的Meta分析

2.3.4 復合終點 納入12個隨機對照研究4748例病人（強化組/常規組，2510/2238）進行分析顯示，異質性檢驗顯示研究間不存在明顯異質性（P=0.11>0.05，I2=35%），采用固定效應模型，與常規組相比，強化組可明顯減少冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的復合終點事件的形成，其差異有統計學意義（RR=0.48，95%CI[0.36，0.63]，P﹤0.00001），見圖5。

圖5 復合終點的Meta分析

2.3.5 大出血事件 12個研究對大出血事件進行比較分析，異質性檢驗提示無顯著性差異(P=0.84>0.05，I2=0)，采用固定效應模型，強化組與常規組相比，高維持劑量氯吡格雷治療冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者發生大出血事件無明顯差異（RR=0.78，95%CI[0.47，1.31]，P=0.35），其差異無統計學意義，見圖6。

圖6 大出血發生的Meta分析

2.3.6 小出血事件 有10個研究對小出血事件進行比較分析，異質性檢驗提示無顯著性差異(P=0.63>0.05，I2=0)，采用固定效應模型，強化組與常規組相比，強化劑量氯吡格雷治療冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者發生小出血事件差異無統計學意義（RR=1.21，95%CI[0.98，1.51]，P=0.08），但漏斗圖顯示雙側不對稱，說明本研究可能存在一定偏倚，見圖7-1和圖7-2。

圖7-2 小出血發生的Meta分析

圖7-1 小出血發生的Meta分析

2.3.7 剔除小樣本后非致死性心肌梗死后的Meta分析 剔除小樣本有9個研究對非致死性心肌梗死事件進行比較分析，異質性檢驗提示無顯著性差異(P=0.06>0.05，I2=53%)，采用固定效應模型，強化組與常規組相比，強化劑量氯吡格雷治療冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者發生非致死性心肌梗死事件有差異（RR=0.60，95%CI[0.38，0.95]，P=0.03），其差異有統計學意義，見圖8。

圖8 剔除小樣本后非致死性心肌梗死后的Meta分析

2.3.8 根據不同的血小板功能試驗方法進行分組分析顯示，與常規組相比，強化組的復合終點事件發生率在LTA、VASP、TEG（P=0.02，P=0.05，P=0.04）指導下檢測血小板是降低的，其差異有統計學意義，而VerifyNow、MEA指導下檢測血小板功能時，強化組與常規組的復合終點事件發生率無明顯差異，見圖9。

圖9 根據血小板功能測定的亞組分析（LTA：光比濁法組；VASP：血管舒張劑刺激磷蛋白組；VerifyNow P2Y12分析儀組；TEG：血栓彈力圖組；MEA：多重電極集合度組）

3 討 論

氯吡格雷聯合阿司匹林是治療冠脈介入術后患者的標準方案，但經雙聯抗血小板治療后，仍有患者再次發生缺血事件。近年來，氯吡格雷抵抗逐漸得到重視，對此，新型抗血小板聚集的藥物也隨之誕生，如替格瑞洛和普拉格雷。有研究[21]顯示雖然普拉格雷較氯吡格雷具有更快、更強的抗血小板作用，然而其價格和嚴重出血的比例也更高，臨床較難推廣，而替格瑞洛與普拉格雷的作用相似[22]。然而，是否存在既可以減少缺血性不良事件風險，又不增加出血事件風險的抗血小板治療方案，而氯吡格雷呈劑量依賴性[5,6]，是否可以通過增加氯吡格雷劑量這一方案達到目的。對此，我們檢索有關冠脈介入術后氯吡格雷抵抗的隨機對照研究，薈萃分析是否可以在檢測血小板反應性情況下，增加氯吡格雷劑量來解決氯吡格雷抵抗這一問題。而這項研究表明對于冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者，強化劑量的氯吡格雷可有效降低非致死心肌梗死、心源性死亡、支架內血栓的發生率，并不增加出血事件的發生率。這一Meta分析的結果可能為臨床決策及指南發展提供依據。本文納入的文獻中增加氯吡格雷劑量包括增加負荷和維持劑量，其中納入Tang等人的研究除了負荷劑量的氯吡格雷還包含負荷劑量的阿司匹林，這可能對結果有一定的影響。

2009年ESC公布的CURRENT-OASIS 7研究發現在PCI術后患者中，高劑量氯吡格雷負荷使術后一周的支架血栓風險降低30%，心梗發作風險降低22%以上。C反應蛋白是一種系統炎癥反應標志性因子，在動脈粥樣硬化、心肌梗死等心臟病患者血循環中均有升高。氯吡格雷除了具有抗血小板聚集作用外，近年來亦被證明具有確定的抗炎作用。齊新等[23]研究結果顯示增加氯吡格雷使用劑量不僅可更有效抑制血小板聚集，也可更顯著地降低急性冠脈綜合征患者血清炎癥因子水平，且氯吡格雷還可抑制平滑肌增生，因此高劑量氯吡格雷治療可能部分通過影響再狹窄進程的機制，改善患者缺血事件的發生，而提高療效，但此結論還需進一步證實。

氯吡格雷抵抗是不良預后的獨立危險因素[24]，從理論上來說，通過檢測血小板功能，任何強化抗血小板治療只要能提高血小板反應性，應均可改善患者的臨床預后。然而，一些研究顯示高維持劑量氯吡格雷治療冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的預后產生了陰性的結果[11，15，16]，但考慮到這些研究中所納入患者均較穩定，多為穩定性心絞痛，而ST段抬高及非ST抬高型心肌梗死患者的所占比例較低，這是否提示強化氯吡格雷劑量對高風險患者而言臨床效益更好，目前需大型臨床研究進行驗證，且不同方法檢測氯吡格雷抵抗臨界值不同可能導致氯吡格雷患者數量的低估，如在GRAVITAS研究中[11]，使用VerifyNow檢測通過對P2Y12反應單元（PRU）≥230定義為氯吡格雷抵抗，然而在price等人的研究[25]發現將PRU﹤208為分界，顯示強化氯吡格雷組與不良臨床事件風險降低相關，為此提示血小板檢測結果對于臨床治療方案的制定有一定的指導意義。

本文結果顯示應用實驗室檢測血小板活性的抑制水平在平衡缺血與出血的風險尤為重要。目前臨床及實驗研究中有多種血小板功能檢測的方法，包括光學比濁血小板聚集試驗（LTA）法、VerifyNow、流式細胞儀聚集法（VASP）、血栓彈力圖(thrombelastogram，TEG）、Multiplate、PlateletWorks和PFA-100等。不同血小板聚集功能的檢測方法對于指導臨床用藥的意義不同，本Meta分析中顯示，TEG、VASP及LTA指導的檢測血小板聚集功能對冠脈介入術后氯吡格雷抵抗患者的臨床終點事件具有更高的特異性，從而改善氯吡格雷抵抗患者的聯合終點，近年來，血栓彈力圖（TEG）越來越多地被應用于檢測阿司匹林和氯吡格雷抵抗，有研究顯示，TEG與其他檢測方法相比，具有較好的敏感性和特異性[26]，其具有檢測時間較短，結果不受肝素類藥物的影響，并可同時檢測出阿司匹林和氯吡格雷等不同通路抑制率的優點，所以近年來被較多應用于臨床。VASP磷酸化狀態是繼P2Y12阻斷劑后患者細胞內殘余P2Y12受體活性最特異性的標記，VASP磷酸化分析是評估P2Y12受體活性的最特異的檢測方法[27]，但是VASP磷酸化分析法臨床檢測費用昂貴，檢測次數的限制使得不能全面了解血小板活性的動態變化。多項研究顯示LTA法與不良心血管事件具有良好的相關性[28,29]，提出LTA法是評估氯吡格雷反應性的“金標準”。但由于缺乏大規模的臨床隨機試驗證明在血小板功能評價的基礎上強化血小板抑制可改善預后，所以目前的指南并未推薦將血小板功能的檢查常規用于抗血小板治療的患者[30,31]。

由于本薈萃分析納入的大部分研究樣本量較小，剔除小樣本研究后再次進行Meta分析，結果也同樣提示強化劑量的氯吡格雷與常規維持劑量相比，PCI術后氯吡格雷抵抗應用強化劑量氯吡格雷具有更好療效且并不增加出血風險。該Meta分析的局限性在于語種只限于中英文獻，氯吡格雷強化的劑量不統一，定義氯吡格雷抵抗的實驗室方法及隨訪時間不統一，分配隱匿不清楚，部分納入研究無盲法設計，因此可能產生選擇、實施、結果和測量偏倚，而在Meta分析過程中，由于可能存在的文獻檢索不全面、灰色文獻或陰性結果難以發表等因素，引起Meta分析漏斗圖不對稱或出現缺角的結果，從而影響結果的論證強度。因此，尚需開展多中心、大樣本的隨機雙盲對照研究，進一步證實本研究的結果。

綜上所述，這一項薈萃分析表明，與常規劑量相比，PCI術后氯吡格雷抵抗的患者接受強化氯吡格雷劑量可明顯降低缺血事件且不增加出血事件的發生，并且TEG、VASP及LTA檢測血小板聚集功能的三種方法為PCI術后氯吡格雷抵抗患者的有效安全治療提供依據。