血生化和腦脊液檢測在兒童流感相關壞死性腦病早期預警中的價值

劉光明 楊思達 李素云 陳慶連 肖偉強 李佩青

廣州市婦女兒童醫療中心(廣州 510623)

流行性感冒在我國南方地區每年冬春季節高發，多數感染患兒出現發熱及呼吸道癥狀。部分流感患兒除發熱及呼吸道癥狀外會出現神經系統癥狀，表現為抽搐、意識障礙、昏迷，部分病情快速進展出現死亡，存活者留有嚴重的神經系統后遺癥[1]。流感引起的神經系統損傷是兒童流感死亡的主要原因之一，其中IANE最為嚴重，病死率高達30%[2]。然而，目前缺乏IANE早期預警指標，延誤危重病例早期識別，導致預后不良和死亡[3]。本文回顧分析我院2016年1月—2020年12月收治的流感伴神經系統癥狀的IAE和IANE患兒的血生化和腦脊液結果，探討是否可通過入院時血生化和腦脊液檢查結果中的相關指標進行預警，早期發現IANE患兒，對此類患兒密切評估和積極干預，以改善預后，減少神經系統后遺癥及病死率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年1月—2020年12月在廣州市婦女兒童醫療中心診治的IAE和IANE患兒的性別、年齡、入院時血生化結果、腦脊液結果和預后情況。IAE診斷標準如下[4-5]:①急性發作，鼻咽拭子檢測流感病毒陽性;②伴有神經系統癥狀，如癲癇發作、認知障礙、精神改變、意識喪失或昏迷;③大部分腦脊液白細胞正常，腦脊液蛋白略有升高;④影像學支持腦病，包括腦水腫、出血、雙側丘腦病變或其他影像學改變，腦電圖(EEG)正常。IANE診斷標準如下[6]:①急性發作，流感病毒鼻咽拭子陽性;②流感癥狀出現后很快出現神經系統癥狀，如抽搐、急性意識障礙、精神狀態改變和昏迷;③腦脊液白細胞計數正常，蛋白正常或升高;④影像學顯示丘腦、腦干、小腦髓質、內囊、殼核等部位多發對稱性病變;⑤血清轉氨酶升高，伴有高氨血癥或低血糖;⑥排除其他疾病引起的腦功能障礙。

1.2 方法

通過結構化電子病歷系統資料查詢，回顧分析2016年1月—2020年12月我院收治的診斷為IAE和IANE患兒的性別、年齡、血生化結果、腦脊液結果、影像學資料及預后，對所收集的臨床資料和實驗室檢查結果數據進行統計學分析。

1.3 統計學處理

所有數據采用 SPSS (V26.0,IBM Corp,Armonk,NY,USA)統計學軟件進行處理，計數資料采用數值和百分數表示，組間差異采用皮爾遜卡方(χ2)檢驗或Fisher精確檢驗。計量資料用Shapiro-Wilk法行正態性檢驗，數據不符合正態分布用中位數和四分位數間距M(P25，P75)表示，組間差異采用Mann-Whitney U檢驗。采用ROC曲線分析確定實驗室檢測定量結果對IAE和IANE診斷的鑒別性能。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例特點

2016年1月—2020年12月共收治72例流感伴神經系統并發癥的患兒，包括46例男孩(63.9%)和26例女孩(36.1%)，中位年齡為52月(2～150月)。根據臨床表現，實驗室和影像學檢查結果，40例患兒診斷為IAE，32例名患兒診斷為IANE。72例患兒的人口學特征見表1。

2.2 影像學資料

40例IAE患兒中，37例行腦部CT或MRI檢查，其中15例有異常表現，主要為腦水腫，彌漫性病變或多發低密度灶，雙側丘腦、腦白質、小腦等部位受累。32例IANE患兒中，28例行腦部CT或MRI檢查，均有異常表現，主要為丘腦和其它腦部結構的對稱性病變，特別是在腦干、基底節、腦室周圍白質和小腦。圖1為IANE組1例患兒腦部MRI表現。

圖1 IANE組一例患兒腦部MRI表現 注：A.軸位T2WI 雙側丘腦病灶(黑箭頭)對稱性多層同心圓改變，中心呈稍高信號，中層呈稍低信號，外圍部分見片狀略高信號，邊緣模糊。左腦室旁白質病灶(白箭頭)呈高信號；B.軸位T1WI 雙側丘腦病灶(黑箭頭)中心呈稍高信號，中層呈稍低信號，外圍部分見片狀略高信號，邊緣模糊。左腦室旁白質病灶(白箭頭)呈低信號；C.軸位T2-FLAIR 雙側丘腦病灶(黑箭頭)中心呈稍高信號，中心呈稍高信號，中層呈稍低信號，外圍部分見片狀略高信號。左腦室旁白質病灶(白箭頭)呈稍高信號；D.軸位增強 T1WI雙側丘腦病灶(黑箭頭)示中心及外圍部分不強化，中層部分呈見環形強化。左腦室旁白質病灶(白箭頭)邊緣見小片狀強化。

2.3 實驗室結果及預后

對40例IAE和32例IANE病人的血生化結果、腦脊液結果和預后進行統計分析，結果顯示與IAE組相比，IANE組丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、肌酐激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、腦脊液乳酸脫氫酶(CSF LDH)、腦脊液蛋白(CSF PRO)差異有統計學意義(P<0.05)，IANE組高于IAE組。IANE患兒死亡10例(43.3%)，IAE患兒死亡0例(P<0.05)。兩組病人實驗室結果和預后分析，見表1。

表1 兩組病人資料及實驗室結果分析 M(P25,P75)

2.4 ROC曲線分析

由于IANE組的LDH、CSF LDH和CSF PRO明顯高于IAE組，對三個指標行ROC曲線分析，以確定各指標對IANE的診斷預警價值，見圖2。LDH、CSF LDH和CSF PRO的曲線下面積(AUC)分別為0.876、0.853和0.831。LDH>535 U/L預測IANE的敏感度為89.7%，特異度為86.5%。CSF LDH>67 U/L預測IANE的敏感度為82.8%，特異度為73.3%。CSF PRO>0.49 g/L預測IANE的敏感度為73.7%，特異度為76.6%，見表2。

圖2 LDH、CSF LDH、CSF PRO預測IANE的ROC曲線

表2 各指標預測IANE的效能

3 討 論

流感在不同地區流行和高發特點不一，溫帶地區冬春季流行和高發，熱帶地區呈現多樣化的季節性，可出現半年或全年周期性流行，也可出現全年流行[7-9]。兒童在流感流行季節，罹患率可達20%～30%，甚至在高流行季節，年感染率達到50%左右[10-11]。神經系統損害，是流感的嚴重并發癥之一，日本的一項流行病學調查顯示，18歲以下兒童的神經系統損害比例占74%，病死率為9%[12]。IANE死亡率約30%，存活者約1/3有神經系統后遺癥[13]。流感感染發生IANE進展迅速,后遺癥和死亡率高，及早識別及干預是關鍵，目前IANE診斷依據為臨床表現及神經系統評估檢查，IANE腦影像學檢查包括CT和MRI，可發現丘腦和其它腦部結構的對稱性病變，特別是在腦干、基底節、腦室周圍白質和小腦，神經影像學異常者預后不良[14]。但受病情、檢查條件及看護人意愿等的限制，神經系統影像學檢查不能在所有患兒中實施，臨床需要簡便易行的IANE發生風險的預警指標。

本研究對2016年1月—2020年12月我院收治的流感感染并發神經系統癥狀的40例IAE和32例IANE病例資料進行回顧分析，結果顯示兩組間ALT、AST、CK、LDH、CSF LDH、CSF PRO差異均有統計學意義(P<0.05)，IANE組高于IAE組。于IAE組相比，IANE組的LDH、CSF LDH和CSF PRO明顯升高，對三個指標行ROC曲線分析，LDH、CSF LDH和CSF PRO的曲線下面積分別為0.876、0.853和0.831，各指標最佳界值預測IANE的敏感度分別為89.7%、82.8%和73.7%，特異度分別為86.5%、73.3%和76.6%。兩組病人AST、ALT和CK差異有統計學意義，IANE組高于IAE組，與既往文獻報道IANE患兒會出現不同程度的AST、ALT和CK升高結果一致，可能和IANE患兒較易出現肝功能和肌損傷有關[15-16]。IANE組血清和腦脊液LDH明顯高于IAE組，其原因為在細胞壞死中可發生LDH高表達[17-19]，對血清和腦脊液LDH的評估有助于評估外周和腦細胞壞死。IANE組腦脊液蛋白升高和腦細胞壞死損傷有關，與既往文獻報道IANE組腦脊液蛋白大于0.4 g一致[20]。

綜上所述，血清LDH、CSF LDH和CSF PRO對IANE診斷具有預警價值，對于流感感染伴神經系統癥狀，出現血清LDH、腦脊液LDH、腦脊液蛋白明顯升高的患兒應高度警惕，密切評估，積極干預，減少后遺癥及病死率，改善預后。