中醫藥治療前列腺癌研究進展

張林洋 朱玲玲 朱國華

南京中醫藥大學第一臨床醫學院(南京 210046)

據中國癌癥登記研究所數據，前列腺癌(prostate cancer，PCa)已成為最常見的男性泌尿系統惡性腫瘤之一[1]，相關研究[2]及2019年中國癌癥報告示，幾十年來PCa發病率和相對穩定的死亡率迅速提高。目前，雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)是晚期前列腺癌的主要治療手段。臨床證明中醫藥在PCa的輔助治療上有效，在緩解常規治療的并發癥、延長存活時間及改善生活質量等方面尤為顯著。中醫藥作為我國傳統醫學，以其獨特理論和用藥，給PCa治療帶來了新的曙光。本文旨在總結近幾年來中醫藥領域有關PCa的研究，為未來PCa研究與臨床治療提供一些新的思路。

1 病因病機

祖國醫學中沒有PCa的明確介紹，但其尿不盡、尿等待、尿中斷、血尿等表現，早于《內經》中就有所記載，“胞移熱于膀胱，則癃，溺血”。《素問·上古天真論》云“五八，腎氣衰……七八，肝氣衰，筋不能動，天葵竭，精少，腎臟衰”。前列腺屬五臟屬腎，且中老年男性生理特性如此，有關研究[3]亦證實男性40歲以前該病罕見，40歲以后該病發病率升高；當代社會，飲食紛繁，情志難暢；飲食失宜則脾胃內傷，充源不足；情志不暢則肝失條達，疏泄無常；加之，前列腺處下焦，水液排泄之道，易受濕擾，故本病多屬本虛標實。正所謂正氣存內，邪不可干；至虛之處，即是招邪藏邪之所。陳其華[4]就認為因起脾腎虛衰，陰陽失調；源于情志飲食傷及臟腑，成于瘀毒久積、邪郁下焦。目前認為，前列腺癌患者在脾腎虧虛失調的基礎上，痰、濕、熱、淤等病理因素互結，又言久病必虛、久病多淤、久病入絡，臨床證型多分為：濕熱蘊結、痰凝血瘀、脾腎虧虛、氣陰兩虛。治病必求于本，本于體虛，虛者補之，然余毒殘存，痰濕熱淤阻滯，故陳其華、賈英杰等人強調“通法”應用，標本兼治，力圖達到“以平為期”。

2 臨床中藥復方治療

中藥湯方治療優勢在于方證合一，近些年來，人們在單純西醫學癥狀大數據研究中，逐漸細化了對中醫證候等中醫藥特色方面的考慮，并加以臨床實踐，取得一定的成效。

2.1 前列負陰方

龔華等[5]將 146 例激素依賴性前列腺癌(androgen dependent prostatic carcinoma，ADPC)患者隨機均分為兩組，對照組行去勢加內分泌治療，治療組在此基礎上加服前列負陰方。結果示，治療組生活質量、癥狀改善明顯高于對照組(P<0.05)，兩組前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)的倍增治療組明顯低于對照組(P<0.05，治療組、對照組去勢抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)發生率分別為 19.44%、67.14%(P<0.05)，骨等遠處轉移發生率及終點事件發生率，治療組均明顯低于對照組(P<0.05)。任瑋[6]、賴偉業[7]同樣分別進行內分泌治療(前者應用氟他胺+醋酸亮丙瑞林，后者應用比卡魯胺片)和內分泌聯合前列負陰方治療晚期PCa的臨床研究，綜合三者共同結論，前列負陰方可有效改善患者的生活質量，降低復發和轉移概率。方用熟地黃、益母草各30 g，生、炙黃芪各15 g，補骨脂、姜黃各15 g，山慈菇、當歸各12 g，苦參、炙甘草各9 g。負陰者，蔭蔽也，本方重用熟地佐以當歸補填腎精，加補骨脂補腎助陽，益氣利水、燥濕化痰、活血消淤此方兼備，補通兼施，可靈活隨癥加減，在對證治療上筆者認為以腎虛為主，余邪留存的PCa患者更為合適。

2.2 益腎通癃湯

徐文靜等[8]用益腎通癃湯(補骨脂、枸杞子、山藥各15 g，熟地黃、山茱萸、茯苓各12 g，金櫻子、黃芪各30 g)聯合醋酸戈舍瑞林、比卡魯胺片治療PCa患者，治療四個月，結果示治療組(中西聯合)、對照組(單純內分泌治療)治療后的血清tPSA水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)；國際前列腺癥狀評分(international packet switched service，IPSS)均較治療前降低(P<0.05)，治療組優于觀察組(P<0.05)。觀察組患者的中醫證候評分在治療后明顯下降(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)。熟地山萸肉填補腎精，枸杞補骨脂溫補腎陽，金櫻子固腎精，山藥茯苓健運中焦、生化有源，黃芪補益肺氣，佐以利水，此方陰陽同補，先后天互養，用于余邪已盡，亟待固本培元者較為適宜。

2.3 金匱腎氣湯治療腎陽虛證

彭韋[9]將出現排尿困難、淋漓不盡、夜尿頻多、腰膝酸軟、性欲減退等腎陽虛證候的晚期PCa患者32人，隨機分成兩組治療3月，對照組行內分泌治療，治療組加服金匱腎氣湯。結果示治療組血清總前列腺特異抗原(total prostate specific antigen，tPSA)、游離前列腺特異抗原(free prostate specific antigen，fPSA)量均低于對照組(P<0.05)，國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score,I-PSS)、中醫證候評分均優于對照組(P<0.05)，說明金匱腎氣湯聯合內分泌治療對于腎陽虛證的晚期前列腺癌患者具有一定的效果。腎為元陰元陽之府，仲景此方(生地黃 24 g，山藥 、山茱萸各12 g，澤瀉、茯苓、牡丹皮各 9 g，桂枝、炮附子各3 g)，生地滋陰液，山萸填腎精，桂附溫腎陽，丹皮、澤瀉、茯苓利水也，山藥實脾堤水。王冰云“善補陽者，必于陰中求陽”，此方妙在，滋陰藥中微納桂附，于陰中求陽，且以補為利，微補腎氣，以助利水。水者本靜，因火而動，腎陽虛衰，水行不利，故用此方陰中求陽，溫腎助陽。然生地一味，改為用熟地，似乎更佳，熟地填腎精，生地者，補太陰中土之陰也。

2.4 生脈散加減治療氣陰兩虛證

劉書君[10]選取證屬氣陰兩虛的未經根治性手術治療且符合內分泌治療適應癥的PCa患者80名，隨機均分，對照組行內分泌治療(皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑加口服比卡魯胺)，治療組加服加減生脈散，治療8周，隨訪1年。結果示治療組和對照組瘤體有效率分別為32.5%和22.5%(P>0.05)，卡氏評分、中醫證候評分(無論綜合還是單項)、PSA水平方面均有好轉，且前者優于后者(P<0.05)。此證型患者在前列腺癌基本癥狀基礎上，多伴有面色無華、心悸怔仲、潮熱盜汗等表現，舌紅，少或無苔，脈細數，方用生脈散加減(太子參、麥冬、天冬各15 g，生地、玄參、山藥、黃芪、黃精、地骨皮、炒白術、炒薏苡仁、炙甘草各10 g，五味子5 g)。此方之意，遵金水相生之道也，汪昂言“肺主氣，肺氣旺則四臟之氣皆旺”，太子參、黃芪補益肺氣，麥冬、天冬、生地、黃精補益肺陰，肺為氣主，補其陰，五臟有余藏之于腎，五味子收之，加之山藥、甘草健脾和中，中焦有源，玄參、地骨皮清其虛火，肺為水之上源，佐白術燥濕、薏苡利水，補通之意全，可謂古方新用也。

3 中藥有效成分研究

現代藥物研究技術發展，揭開了中草藥有效成分神秘的面紗，其中許多成分被證明有抗前列腺癌、改善臨床癥狀、提高生活質量的作用，還逐步作為輔助治療藥物應用于臨床。

3.1 microRNAs(miRNAs)

一些研究認為miRNA在包括前列腺癌在內的不同癌癥中的異常表達，其可以被認為是這種癌癥的生物標志物，高達30%的蛋白質編碼基因受miRNA調控，基于這種關鍵的調節作用，miRNA影響細胞分化，生長和凋亡[11]。袁晟[12]等通過研究發現，姜黃素可抑制前列腺癌細胞 PC3侵襲，并促進其凋亡，其可能通過調控miR-199a-3p的表達來抑制C4-2的增殖、侵襲和遷移;下調miR-199a-3p的表達在一定程度上激活Wnt/β-catenin信號通路，降低姜黃素的抑制作用。羽扇豆醇(lupeol)，廣泛存在于眾多中草藥及食源性植物中的一種三萜化合物，張小鷹[13]等經研究后發現lupeol在抑制LNCaP細胞增殖、遷移和侵襲，并誘導體外早期凋亡的同時，可增強hsa-miR-145-5p(有關研究[14]發現 hsa-miR-145-5p 在前列癌組織中呈低表達，而在正常前列腺組織中呈高表達)對LNCaP細胞的抑增殖和促凋亡作用。

3.2 PC-3細胞

王建良等[15]發現白藜蘆醇可通過上調凋亡促進基因bax、下調凋亡抑制基因bcl-2的表達來誘導其凋亡；Khusbu Farjana Yeasmin等[16]則發現其通過介導TRAF6的降解以抑制NF-κB通路來抑制轉移。鄭小蓉[17]等發現姜黃素可以抑制p-ERK1/2蛋白及ERK1/2mRNA表達來顯著抑制PC-3細胞增殖;郭巍[18]等則發現其可能通過激活caspase-3、caspase-8、caspase-9、調控Bax/Bcl-2比值，并釋放細胞色素C等方式促進凋亡。另外，姜黃素和白藜蘆醇合用[19]可顯著降低脂質過氧化、14C葡萄糖攝取/周轉和3H-胸苷攝取，對PCa細胞起到較強的調節作用。

林棋[20]等研究發現，從木蝴蝶中提取出的白楊素可能通過抑制 β-catenin mRNA 及蛋白的表達進而抑制 Wnt/β-catenin 通路來抑制前列腺癌 PC-3細胞株增殖、侵襲，誘導凋亡。馮甜[21]等則發現石榴皮多酚(PPP)可能通過上調中Bax的表達水平、降低Bcl-2 的表達來誘導凋亡。

3.3 DU145細胞

老鸛草素[22](提取自葉下珠)通過下調c-Myc的表達來抑制DU145細胞的增殖，上調E-cadherin的表達來影響DU145細胞的上皮間質轉化，削弱遷移能力。重樓皂苷Ⅰ(PPI)可上調p21和IL6的表達來誘導PCa細胞G0/G1期細胞周期阻滯，抑制增殖，效果呈時間和劑量依賴性[23]；另外，PPI[24]下調CIP2A/PP2A/ERK信號通路來抑制細胞的生長、轉移及逆轉EMT。川陳皮素提取自陳皮，張陽[25]等經體外實驗后發現，其可能通過調控MAPK中的ERK、JNK、P38等通路，抑制DU145細胞的生長、侵襲、遷移，促進其凋亡。

此外，蒲公英、虎杖、紅豆杉等一系列中草藥都被證實對于前列腺癌具有一定的治療作用。

4 結 語

孫思邈在《千金要方》中提到“天地有斯瘴癘，還以天地所生之物防之”，這講的是預防外感疾病。但換言之，人秉天地之氣生，四時之法成，歷春夏秋冬，經生長壯老已，所病所苦，皆可求之于天地所生之物。中藥，作為取之于天地的寶物，我們將不斷探索并發現新的藥用價值。

治患病之人，而非單單治人之患病，中醫整體觀、以人為本的理念在逐漸被現代醫學所認可，目前作為前列腺癌的輔助治療上，中醫藥展現其改善患者生活質量、提高患者身體狀態、延長生存時間等確切功效，對于飽受病痛折磨的前列腺癌患者來說，不得不說是一種福音。

不可否認的是，中醫藥在此方面的研究是曲折艱難的，因時因地因人制宜的治療理念，對于個人的治療來說，是最佳的，但也意味著大數據研究困難很大，難以控制變量，尋找規律。