多灶甲狀腺微小乳頭狀癌與中央區淋巴結轉移的關系研究

湛喜梅，王文勝，李 帥，張冠男，劉 靜，吳海濱

(河南大學第一附屬醫院甲狀腺乳腺外科，河南 開封 475000)

甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)是指腫瘤最大直徑小于或等于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)[1]，其是PTC中最常見的亞型。雖然大部分PTMC發展緩慢、結局好，可是仍有一些PTMC患者出現了復發、轉移，甚至死亡[2-3]，其中淋巴結轉移，特別是中央區淋巴結轉移(CLNM)最多見，比例高達82%[4-5]。對于臨床淋巴結陰性的PTMC，是否行預防性中央區淋巴結清掃(PCLND)，目前仍無定論。關于多灶PTMC(指甲狀腺腺葉中存在2個或2個以上的PTMC病灶)行PCLND問題，更是缺乏證據支持。為進一步探討多灶PTMC與CLNM的內在關系，本研究依據癌灶個數、腫瘤總直徑(TTD)進行分組，比較各組間CLNM陽性率差異，分析PTMC與CLNM關系，為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2018年6月本院甲狀腺乳腺外科行甲狀腺手術治療且經病理學檢查確診的459例PTMC患者，將其分為單灶PTMC組(319例)和多灶PTMC組(140例)。單灶PTMC組中男54例，女265例；年齡24～68歲，平均(47.9±10.0)歲；多灶PTMC組中男13例，女127例；年齡29～68歲，平均(47.9±9.5)歲。按照癌灶個數將多灶PTMC組進一步分為2-PTMC組(癌灶為2個，89例)、≥3-PTMC組(癌灶大于或等于3個，51例)；同時，按照TTD將多灶PTMC組進一步分為TTD≤1 cm組(64例)和TTD>1 cm組(76例)。納入標準：(1)年齡24～68歲，第一次行甲狀腺手術；(2)既往無頸部創傷、手術史，無頭頸部X線片接觸史，近親屬無甲狀腺癌病史；(3)術前查體、彩色多普勒超聲等檢查都沒有發現淋巴結轉移及遠處轉移；(4)手術方法是甲狀腺全/近全切除或甲狀腺單側及峽部切除+最少一側行PCLND；(5)病理學檢查確診為PTMC，且臨床、病理資料齊全。排除標準：PTMC合并其他類型的甲狀腺癌。各組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1手術方法 所有患者均由同一個專科醫生團隊實施手術，均采用甲狀腺全/近全切除或甲狀腺單側腺葉+峽部切除方法。對于單灶癌或單側多發癌，至少行同側PCLND，部分對側也行PCLND或同側側頸區淋巴結清除；對于雙側癌或雙側多發癌，采用甲狀腺全/近全切+兩側PCLND的方法，部分清除側頸區淋巴結。一側中央區淋巴結出現轉移即視為CLNM陽性。PCLND的范圍為：上至舌骨下緣，下達胸骨上緣，外側界為頸總動脈內側緣，包括喉前、氣管前、氣管旁及喉返神經周圍的淋巴脂肪組織。

1.2.2病理學檢查方法 所有患者標本均由同一個經驗豐富的專業病理醫生團隊按照國際病理診斷標準處理、觀察。最終石蠟病理結果由2名副主任以上醫生反復核實。病灶最大徑以組織學最大直徑為準；TTD為各個癌灶最大直徑之和。

2 結 果

2.1不同癌灶數組CLNM陽性率比較 3組CLNM陽性率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。2-PTMC組、≥3-PTMC組CLNM陽性率均明顯高于單灶PTMC組，≥3-PTMC組CLNM陽性率明顯高于2-PTMC組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同癌灶數組CLNM陽性率比較

2.2不同TTD組CLNM陽性率比較 3組CLNM陽性率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。單灶PTMC組CLNM陽性率與TTD≤1 cm組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。TTD>1 cm組CLNM陽性率明顯高于單灶PTMC組、TTD≤1 cm組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同TTD組CLNM陽性率比較

3 討 論

PTC在甲狀腺惡性腫瘤中最多見，而PTMC在PTC中最多見。隨著人們健康認識的提升及高頻多普勒超聲、甲狀腺細針穿刺活檢等診療技術的進步，PTMC檢出率持續上升。多數PTMC進展慢，患者最終結局好，但仍有一部分PTMC侵襲性強，容易出現復發、轉移，甚至死亡[2-3]。PTMC復發率是3.3%～14.0%，而淋巴結轉移是影響PTMC復發的重要因素[6-7]。有研究指出，與沒有淋巴結轉移者相比，有淋巴結轉移的PTMC患者復發的可能性增長了3.33倍[8]。淋巴結轉移尤其是CLNM在PTMC患者中很常見。研究表明，對于臨床淋巴結陰性的PTMC患者出現淋巴結轉移概率是20%～66%，CLNM陽性率約是82%[4-5]。顯然，術前準確評估淋巴結的轉移狀態及規范的淋巴結清掃是降低術后腫瘤復發的關鍵。目前，臨床上對術前淋巴結的評估能力有限。有研究顯示，彩色多普勒超聲診斷CLNM的靈敏度僅為17.3%～39.4%[9]。因此，對于CLNM高危人群行PCLND顯得尤為重要。

研究已證實，多灶是PTMC患者發生CLNM的獨立危險因素[10]。而且多灶在PTMC患者中很常見。有研究顯示，多灶PTMC占PTMC的20%～40%[11]。可是，多發癌灶為什么容易發生CLNM？二者間存在怎樣的內在聯系？如果多灶以腫瘤負荷來衡量的話，那么腫瘤個數、TTD與CLNM之間又分別存在什么樣的關系？目前，這些方面的研究資料有限。2015年，GUO等[9]研究指出，與單灶PTMC相比，2、3、≥4個癌灶的PTMC患者有更高的CLNM陽性發生率。該研究僅提示，與單灶相比，多灶PTMC更容易發生CLNM，卻未對不同腫瘤數目組間CLNM的關系進行探討，未揭示腫瘤數目和CLNM的關系。2017年，何杰等[12]研究對2-PTMC組、≥3-PTMC組CLNM陽性率進行了對比，結果顯示，2組CLNM陽性率無顯著差異。該研究存在2個方面的問題：(1)僅納入120例PTMC患者，樣本量不足；(2)沒有對多灶PTMC組和單灶PTMC組CLNM陽性率進行分析。本研究結果顯示，2-PTMC組、≥3-PTMC組CLNM陽性率均較單灶PTMC組顯著增加，而且，≥3-PTMC組CLNM陽性率顯著高于2-PTMC組。提示PTMC患者的癌灶數目越多，越容易發生CLNM，這與GUO等[9]研究結果一致。

2013年，ZHAO等[4]第一次引入TTD概念，并對PTMC的TTD與CLNM間的關系進行了探討，結果顯示，TTD>1 cm的多灶PTMC患者發生CLNM的風險和PTC患者接近。2016年，TAM等[13]、LIU等[14]進行的2項研究表明，與單灶PTMC組及TTD≤1 cm的多灶PTMC組相比，TTD>1 cm的多灶PTMC組發生淋巴結轉移的風險明顯升高；但是TTD>1 cm的多灶PTMC組淋巴結轉移發生率與前2組無顯著差異。提示TTD>1 cm的多灶PTMC與TTD>1 cm的PTC有相似的生物學行為。上述研究未將CLNM與側頸部淋巴結轉移分開。本研究結果顯示，多灶PTMC且TTD>1 cm組CLNM陽性率高于單灶PTMC組、多灶PTMC且TTD≤1 cm組，單灶PTMC組CLNM陽性率與多灶PTMC且TTD≤1 cm組無顯著差異。提示多灶PTMC且TTD>1 cm者CLNM是顯著增加的，與TAM等[13]、LIU等[14]研究結果相似。因此，可認為TTD是評價PTMC侵襲性高低的重要指標。

綜上可知，多灶是PTMC患者發生CLNM的重要影響因素,對于多灶PTMC且TTD>1 cm患者，行PCLND是有必要的。本研究為回顧性、單一機構研究，可能會造成選擇偏倚。其次，由于隨訪時間有限，本研究未進行術后復發風險、術后生存率等預后指標的觀察分析。