西格列汀聯(lián)合胰島素對2型糖尿病患者血糖水平、胰島素功能及凝血功能的影響

詹雯雯，張海祥，劉園園

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院藥學(xué)部；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830017）

糖尿病是一種由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及其生命安全。胰島素是胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，其氨基酸序列已明確，在機(jī)體新陳代謝中起重要作用，具有明顯降糖作用，但單一用藥，控糖效果不佳[1]。二甲雙胍片作為降糖藥物，可增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，但其會產(chǎn)生乏力、腹瀉、口中有金屬味等不良反應(yīng)，影響患者預(yù)后[2]。西格列汀是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）競爭性抑制劑，可與DPP-4高保守的β螺旋區(qū)谷氨酸鹽殘基非共價結(jié)合，抑制DPP-4的活性，通過抑制胰高血糖素與腸促胰島素降解，提高患者體內(nèi)胰島素水平，并抑制胰高血糖素分泌，最終發(fā)揮降糖作用。有研究報道顯示，西格列汀除了具有降低血糖的作用之外，還具有保護(hù)心血管作用[3]。鑒于此，本研究旨在對比胰島素聯(lián)合西格列汀或二甲雙胍對2型糖尿病患者血糖、凝血功能及下肢深靜脈血栓形成（DVT）發(fā)生風(fēng)險的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2021年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院收治的100例2型糖尿病患者作為研究對象，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各50例。對照組患者中男性27例，女性23例；年齡36～73歲，平均（61.89±11.07）歲；病程3～14年，平均（7.42±2.79）年。試驗組患者中男性28例，女性22例；年齡35～74歲，平均（62.35±10.14）歲；病程3～12年，平均（7.32±2.98）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；近3個月未曾接受相關(guān)藥物治療者；空腹血糖（FBG）≥7.00 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.50%者；臨床癥狀表現(xiàn)為多飲、多尿及不明原因體質(zhì)量下降者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有可能影響凝血指標(biāo)的其他相關(guān)疾病；既往5年內(nèi)有重大外傷與手術(shù)史者；對治療藥物過敏者；中途退出治療者；孕婦或哺乳期婦女。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均接受基礎(chǔ)治療，實施糖尿病教育、鼓勵適當(dāng)運動、重視飲食調(diào)節(jié)等。對照組患者給予胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，胰島素使用方法：每日三餐前皮下注射精蛋白重組人胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20060001，規(guī)格：3 mL∶300 U)，0.4～0.5 U/kg體質(zhì)量；給予鹽酸二甲雙胍片（北京京豐制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021518，規(guī)格：0.25 g/片），0.25～0.5 g/次，3次/d。試驗組患者給予胰島素聯(lián)合西格列汀治療，胰島素方法同對照組，磷酸西格列汀片（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20213195，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/次，1次/d。兩組患者均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療前與治療4周后血糖水平。分別采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用快速血糖儀檢測FBG水平，采用全自動糖化血紅蛋白測定儀檢測HbA1c水平。②比較兩組患者治療前后胰島素功能指標(biāo)。血液采集方法同①，采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。③比較兩組患者治療前與治療4周后凝血功能。血液采集方法同①，采用凝血儀檢測纖維蛋白原（FIB）水平，并記錄活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）。④比較兩組患者治療4周后下肢深靜脈血栓形成（DVT）發(fā)生情況，使用彩色多普勒超聲儀[通用電氣（中國）有限公司，型號：Voluson S6]進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料與計數(shù)資料分別以(±s)、[例(%)]表示，分別行t、χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平 與治療前比，治療4周后兩組患者FBG、HbA1c水平均顯著下降，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖水平比較(±s)

表1 兩組患者血糖水平比較(±s)

注：與治療前比，*P<0.05。FBG：空腹血糖，HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù) FBG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后對照組 50 9.72±0.84 6.42±0.61* 8.14±0.55 7.04±0.75*試驗組 50 9.64±0.82 5.38±0.56* 8.20±0.42 6.25±0.86*t值 0.482 8.881 0.613 4.895 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 胰島素功能 與治療前比，治療4周后兩組患者HOMA-IR水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組；兩組患者FINS水平顯著升高，且試驗組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者胰島素功能指標(biāo)水平比較(±s)

表2 兩組患者胰島素功能指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P<0.05。HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；FINS：空腹胰島素。

組別 例數(shù) HOMA-IR FINS(mU/L)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后對照組 50 3.76±0.40 2.34±0.15* 7.44±2.30 8.35±1.74*試驗組 50 3.81±0.38 2.13±0.20* 7.29±1.88 11.10±2.01*t值 0.641 5.940 0.357 7.314 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 凝血功能 與治療前比，治療4周后兩組患者APTT、PT、TT均顯著延長，且試驗組顯著長于對照組；兩組患者FIB水平顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P<0.05。APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間。

組別 例數(shù)APTT(s) FIB(g/L) PT(s) TT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 11.14±3.36 25.12±4.05* 5.02±0.93 3.82±0.40* 11.71±1.25 13.50±1.44* 11.45±1.88 14.82±2.24*試驗組 50 10.83±3.47 27.24±4.11* 5.01±0.92 3.55±0.53* 11.58±1.36 14.33±1.65* 11.38±1.67 16.31±3.20*t值 0.454 2.598 0.054 2.875 0.498 2.680 0.197 2.697 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 DVT發(fā)生情況 治療4周后試驗組患者DVT發(fā)生率為10.00%（5/50），對照組患者DVT發(fā)生率為14.00%（7/50），兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.379，P> 0.05）。

3 討論

糖尿病患者機(jī)體胰島β細(xì)胞功能明顯下降，且該功能隨著病情進(jìn)展不斷降低，使用胰島素能有效控制血糖，減輕高血糖對胰島β細(xì)胞的危害，減少相關(guān)并發(fā)癥。但2型糖尿病患者多存在胰島素抵抗，單一胰島素治療易誘發(fā)低血糖，加大動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險。二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物，其聯(lián)合胰島素治療成為2型糖尿病患者的常用方案，但對改善患者血糖水平的影響較小，療效不理想[5]。

糖尿病患者血糖代謝紊亂可引發(fā)機(jī)體各器官與血管病變，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并激活凝血系統(tǒng)，加大心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。西格列汀能通過抑制DPP-4阻礙胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分解，進(jìn)而提升GLP-1濃度，使GLP-1作用于血糖生成代謝的靶點而發(fā)揮降糖效應(yīng)；同時西格列汀通過抑制空腹胰高血糖素分泌與釋放，在一定程度上抑制肝臟糖異生，控制肝糖輸出，因而聯(lián)合胰島素能發(fā)揮協(xié)同降糖效應(yīng)；還可促進(jìn)β細(xì)胞再生與修復(fù)，抑制其凋亡，有效增加胰島β細(xì)胞量，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，多靶點保護(hù)胰島細(xì)胞功能[6-7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療4周后試驗組患者FBG、HbA1c及HOMA-IR水平均顯著低于對照組，F(xiàn)INS水平顯著高于對照組，提示西格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病，能實現(xiàn)患者平穩(wěn)降糖，減輕胰島素抵抗程度。

APTT、PT、TT縮短通常提示患者存在血液高凝狀態(tài)；FIB增加提示動脈血栓和糖尿病大血管病變風(fēng)險升高。西格列汀能阻斷GIP與GLP-1降解，激活肽類物質(zhì)，通過降糖、調(diào)節(jié)血脂、降壓、改善血管內(nèi)皮功能等機(jī)制發(fā)揮心血管保護(hù)作用有關(guān)[8]。同時西格列汀能通過GLP-1依賴性與非依賴性途徑改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而改善凝血功能與血管功能[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療4周后試驗組患者APTT、PT、TT顯著長于對照組，F(xiàn)IB水平顯著低于對照組，提示胰島素聯(lián)合西格列汀在改善糖尿病患者血液高凝狀態(tài)、降低動脈血栓發(fā)生風(fēng)險及減少糖尿病大血管病變風(fēng)險方面較二甲雙胍有明顯優(yōu)勢。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組患者DVT發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

綜上，西格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病，可控制患者血糖水平、改善胰島素功能與凝血功能，且不會增加深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險，療效顯著，值得推廣應(yīng)用。