基于Nrf2/ARE信號通路探討白藜蘆醇治療非酒精性脂肪性肝炎大鼠的作用機制

馮成軍， 周艷萌， 田應娟

1.遵義醫科大學第三附屬醫院感染科，貴州 遵義 563000； 2.遵義醫科大學微生物學與免疫學實驗室，貴州 遵義 563000； 3.遵義市播州區中醫院B超科，貴州 遵義 563000

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是最常見的肝病之一，高發于高熱量飲食人群，全世界患病率約25%[1,2]。NASH是由過多的甘油三酯（triglycerides，TG）誘導累積導致肝脂肪變性，繼而發展為非酒精性脂肪性肝炎，最后導致肝硬化甚至肝癌[3,4]。目前為止，尚無有效的治療非酒精性脂肪性肝炎的方法。從脂質積累分子機制來看，氧化應激可能會引起脂肪變性。抗氧化劑可調節脂肪生成、脂質氧化和過氧化以及炎癥，氧化環境的改善可能改善肝損傷和纖維化，從而降低脂肪肝風險[5]。因此抗氧化可能成為一種有前景的治療方法。白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種天然多酚，提取自葡萄、漿果和紅酒，具有抗氧化作用[6]，可控制能量代謝。白藜蘆醇通過熱量限制，激活關鍵的代謝調節通路，如AMP活化激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[7]、核 因 子 紅 系 衍 生 樣2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）[8]。Nrf2是調節細胞氧化應激反應的重要轉錄因子，也是維持細胞內源性氧化還原穩態的調節因子。Nrf2可降低活性氧和親電體對細胞的損傷，誘導抗氧化應激酶，使細胞保持穩定狀態。Nrf2在細胞質通過與其負性調節因子Kelch樣ECH結合蛋白1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）結合，促進Nrf2泛素化。在活性氧作用下，Nrf2以Keap1-Nrf2復合物的形式從細胞質轉移到細胞核，然后與抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）結合。該復合物激活多種解毒劑和抗氧化劑酶基因的表達，如醌氧化還原酶1（NADPH quinone oxidoreductase 1，NQO1）、血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1），保護細胞免受氧化壓力以及其他毒素危害[9]。……