含貝達喹啉方案治療44例痰菌陽性耐多藥/廣泛耐藥肺結核24周療效分析

裴異 高靜韜 黃云輝 何芳 封文軍 楊曉云 胡羽萌 雷麗萍 施利

耐多藥肺結核(MDR-PTB)和廣泛耐藥肺結核(XDR-PTB) 是阻礙全球實現“終結結核病”目標的重要瓶頸之一。據WHO估計，2019年中國利福平耐藥結核病(RR-TB)和耐多藥結核病(MDR-TB)新發患者數為6.5萬例，約占全球14%，僅次于印度[1]。耐藥結核病治療成功率低，目前全球RR/MDR-TB平均治療成功率為56%，廣泛耐藥結核病(XDR-TB) 治療成功率僅為39%[1]，迫切需要新藥及新治療方案改善療效。貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年第一個上市的抗結核新藥，于2012年在美國上市，目前已在全球100多個國家廣泛使用。中國耐藥結核病患者于2018年通過抗結核新藥引入和保護項目開始使用Bdq，因此國內對Bdq使用經驗有限，研究報道較少。筆者分析南華大學附屬長沙中心醫院含Bdq方案治療的44例痰分枝桿菌培養陽性的MDR-PTB和XDR-PTB患者24周臨床療效和安全性，為Bdq在我國的安全有效使用提供臨床經驗和依據。

資料和方法

一、研究對象

納入2018年3月1日至2020年3月30日于南華大學附屬長沙中心醫院結核病診療中心就診的符合條件的痰分枝桿菌固體培養陽性的MDR-PTB、準廣泛耐藥肺結核(pre-XDR-PTB)和XDR-PTB患者44例，隨訪至2020年11月30日。

二、 納入標準和排除標準

1．納入標準：(1)有實驗室診斷依據的MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者，按照2016年版WHO 耐多藥肺結核治療原則[2]，需要加入Bdq才能組成有效方案；(2)年齡≥18歲；(3)無明確心律失常表現，心電圖QT間期≤450 ms(QT間期按心率校正、采用Fridericia公式計算QT值，以下簡稱“QTcF”)；(4)在治療、隨訪期間能按照項目要求服藥和監測，及時報告不良反應；(5)簽署知情同意書。

2．排除標準：(1)有Bdq過敏史；(2)近3個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；(3)有高風險的心臟并發癥病史(如室性心率失常，近期心肌梗塞等)，出現過導致QT間期延長的風險因素。

三、相關定義

1． MDR-PTB：指肺結核患者感染的分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[3]。

2． pre-XDR-PTB：肺結核患者感染的分枝桿菌經體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎上對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結核藥物耐藥[3]。

3． XDR-PTB：肺結核患者感染的分枝桿菌經體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎上至少同時對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結核藥物耐藥[3]。

4．分枝桿菌培養陰轉：治療前1周內(即基線)培養陽性的患者經抗結核藥物治療后連續2次培養結果為陰性，每次間隔至少28 d[3]。陰轉時間則是患者首次培養結果為陰性的痰標本采集日期與基線痰標本采集日期差值。

四、 治療方案

患者的治療方案由Bdq加背景治療方案組成，2019年9月以前入組患者背景方案制定遵循2016版WHO耐藥結核病治療指南選藥原則[2]，2019年9月以后入組患者背景方案制定則遵循2019版WHO耐藥結核病治療指南的選藥原則[4]，結合患者藥敏試驗結果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經3位以上主任醫師集體討論后確定。依據表型或分子藥敏試驗，背景方案需包括3種對患者結核分枝桿菌臨床分離株敏感的藥品；而在缺乏可靠的藥敏試驗結果時，背景方案需包括至少4種可能對患者結核分枝桿菌臨床分離株敏感的藥品。 Bdq按照推薦劑量給予400 mg隨餐口服，1次/d，持續2周；隨后改為200 mg， 3次/周(每次服藥至少間隔48 h)，持續22周，總療程24周。

五、 治療結果評估

1．有效性評估：在治療前1周內(即基線)、治療第2、4周，以后每4周1次監測患者痰分枝桿菌培養，直至24周療程結束。以治療24周內痰菌培養陰轉為主要療效指標，以痰菌陰轉時間及肺部空洞閉合為次要療效指標。肺部病灶影像學轉歸評估：(1)“完全吸收”；(2)“顯著吸收”指病灶吸收面積≥原病灶的1/2；(3)“吸收”指病灶吸收面積<原病灶的1/2；(4)“不變”指病灶無明顯改變；(5)“惡化”指病灶擴大或播散。治療轉歸評估：24周治療結局包括：(1)痰菌陰轉成功：24周治療期間連續2次痰培養陰性，每次間隔至少28 d，無治療失敗證據；(2)痰菌陰轉失敗：在24周治療結束后痰菌未陰轉或陰轉后再次出現細菌學陽性；(3)死亡：在治療過程中由于各種原因所致的死亡；(4)丟失：患者未治療或者治療過程中由于任何原因中斷治療連續2個月以上；(5)退組：因不良反應中斷治療2個月以上。良好轉歸主要指痰菌陰轉成功，不良轉歸則包括痰菌陰轉失敗、死亡、丟失、退組。

2.安全性評估：治療期間監測血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、心電圖、不良事件(adverse event, AE)。AE定義為患者開始進行含Bdq方案治療后出現的與治療有因果關系的相關不良醫學事件；不良事件的分級標準參照參考文獻[5]，其中3～5級為嚴重AE，1～2級為輕度AE。嚴重AE指治療過程中發生危及生命或死亡、需要住院治療、延長住院時間、傷殘、導致畸形等的事件。本研究重點關注患者QTcF間期延長情況，顯著延長定義為QTcF絕對值≥500 ms (即QTcF≥500 ms) 或QTcF值較基線增加≥ 60 ms(即△QTcF≥60 ms)[6]。

六、倫理與知情同意

本研究經南華大學附屬長沙中心醫院倫理委員會討論并批準，所有納入研究患者均簽署知情同意書。

七、統計學處理

結 果

一、 患者一般資料

44例患者中，男性31例(70.5%)，女性13例(29.5%)，中位年齡38(26，49)歲，患者體質量指數(BMI)為18.2±4.5，21例(47.7%)患者BMI<18.5。2例(4.6%)并發心臟病(1例為肺心病，1例為冠心病)，8例(18.2%)并發糖尿病，5例(11.4%)并發肝炎(甲型肝炎1例，乙型肝炎4例)。MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者分別為27例(61.4%)、12例(27.3%)和5例(11.4%)。15例(34.1%)并發肺外結核，25例(56.8%)并發空洞，其中單側空洞患者13例(29.5%)，雙側空洞患者12例(27.3%)(表1)。使用氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺和二線注射劑超過3個月的患者分別有25例(56.8%)、9例(20.5%)和23例(52.3%)。根據WHO 2019年更新的RR/MDR-TB治療指南, 背景方案中包含A組藥物氟喹諾酮類和利奈唑胺的患者分別為35例(79.5%)和41例(93.2%)，包含B組藥物氯法齊明和環絲氨酸的患者分別為29例(65.9%)和35例(79.5%)，包含C組藥物丙硫異煙胺和二線注射劑的患者分別為32例(72.7%)和21例(47.7%)，背景方案使用的平均藥物數量為(5.9±0.6)個。

表1 44例肺結核患者一般資料

續表1

二、方案有效性分析

44例患者中，40例患者完成24周治療(38例患者痰菌陰轉成功，2例痰菌陰轉失敗)，4例患者未完成24周治療(2例死亡，1例退組，1例失訪)，即38例獲得良好轉歸，6例獲得不良轉歸，良好轉歸占比為86.4%(38/44)。40例完成24周治療患者第2、4、8、12、24周末痰培養陰轉率分別為45.5%(20/44)、72.5%(29/40)、95.0%(38/40)、100.0%(40/40)和95.0%(38/40)，痰菌陰轉中位時間為22(18, 59) d。并發2型糖尿病的8例患者24周末均實現痰菌陰轉。

并發空洞的25例患者中，23例完成了24周治療，1例死亡，1例退組。完成24周治療的23例患者中，12周和24周末空洞閉合率分別為39.1%(9/23)和82.6%(19/23)。圖1～3為1例46歲XDR-PTB的患者于基線、治療12周末、治療24周末的肺部影像學表現。

三、方案安全性分析

44例患者中，29例患者(65.9%)在治療期間累積報告了81次AE，59次(72.8%)為1級或2級，發生頻率較多的AE從高到低依次為QT間期延長(22.2%，18/81)、周圍神經病變(16.0%, 13/81)和肝損傷(13.6%，11/81)。

18例發生QT間期延長的患者中，10例患者QTcF值較基線延長30～60 ms，8例 (18.2%,8/44)患者出現△QTcF≥60 ms，其中2例(4.5%, 2/44)同時出現QTcF≥500 ms，僅有1例QTcF超過500 ms 患者出現頭暈、胸悶、心悸不適，其余患者均無臨床癥狀。6例△QTcF≥60 ms但未超過500 ms的患者中， 4例QTcF值未超過470 ms， 2例QTcF值超過470 ms，最高達497 ms。在密切監測心電圖情況下，未超過470 ms的4例患者未予特殊處理，繼續使用Bdq，1周后復查心電圖均恢復正常；2例超過470 ms患者予暫停Bdq，復查心電圖恢復正常后繼續使用Bdq。1例患者于治療8周時出現△QTcF≥60 ms，治療12周時出現QTcF超過500 ms，患者無臨床癥狀，予停用莫西沙星、氯法齊明及Bdq，復查心電圖恢復正常后繼續使用上述3種藥品直至完成24周治療。另1例患者于治療20周時出現QTcF超過500 ms，且伴有頭暈、胸悶、心悸不適，予永久停用Bdq。所有患者在觀察期間均未出現其他有臨床意義的心律失常事件。對患者發生QT間期延長的單因素分析結果顯示，QT間期延長與患者的年齡(P=0.014)有關(表2)。

討 論

Bdq是一種二芳基喹啉類藥物，可通過抑制分枝桿菌5′-三磷酸腺苷合成酶而對活躍期及靜止期分枝桿菌產生殺菌作用[7]，自2012年在美國獲批上市以來，為組成MDR-TB治療方案提供了新的選擇。

圖1～3 患者，女，46歲，XDR-PTB。圖1為患者基線時胸部CT掃描結果，顯示左上肺出現26 mm×20 mm空洞，雙肺上葉多發點狀、斑片狀及條索狀影；圖2顯示治療12周末空洞基本閉合，左肺上葉點狀、斑片狀結節高密度影明顯吸收；圖3顯示治療24周末右肺上葉斑片狀結節狀影進一步吸收好轉

表2 44例患者發生QT間期延長情況

在Bdq上市初期，WHO建議僅用于無法組成有效治療方案的MDR-TB患者[8]。2019年，WHO指南將Bdq調整為A組用藥，用于MDR-TB患者的治療，包括新診斷的MDR-TB及RR-TB患者[4]。目前全球各地Bdq的推廣程度有所差異，針對推廣新藥的有效性與保護性的爭論還有待進一步論證。我國引入Bdq新藥時間相對較晚，對Bdq使用臨床經驗不足。本研究中，納入的44例患者或為XDR-PTB，或因對一種或者多種二線藥物耐受性差，均需加入Bdq才可組成有效的治療方案。在24周治療期間， 38例(86.4%)患者實現痰菌陰轉，獲得良好轉歸，與Bdq相關的不良反應主要為QT間期延長，僅有1例患者停用Bdq，總體治療有效性及安全性令人滿意。

早期痰菌陰轉可降低耐藥結核病傳播風險，對控制結核病意義重大。南非Pym等[9]開展的一項2期、多中心、開放標簽的單臂臨床試驗結果顯示，含Bdq方案治療MDR-TB、pre-XDR-TB、XDR-TB患者痰培養陰轉率分別為73.1%、70.5%和62.2%，中位痰培養陰轉時間為84 d。Gao等[10]對中國MDR-TB患者使用含Bdq方案治療的療效分析結果顯示，納入的177例治療前基線痰培養陽性患者24周痰培養陰轉率為85.3%，中位痰培養陰轉時間為4周。本研究中，得益于大部分患者同時還接受了2019版WHO指南中推薦的核心藥物聯合治療(如莫西沙星/左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸和氯法齊明)，完成24周治療的患者痰菌陰轉率高達95.0%(38/40)，痰菌陰轉中位時間為22 d，提示2019年新指南推薦的Bdq聯合其他A組及B組藥物治療MDR-TB患者可實現快速痰培養陰轉，總體治療應答率高，該方案可以縮短MDR-PTB傳染期，以減少耐藥結核病傳播。

在安全性方面，本研究中與Bdq相關的AE主要為QT間期延長，而引起周圍神經病變的AE主要考慮與利奈唑胺相關，肝損傷則主要考慮與丙硫異煙胺及吡嗪酰胺相關。 5例患者發生嚴重不良事件，其中2例患者在治療期間出現QTcF>500 ms。1例患者肺部病灶廣泛，并發雙肺巨大空洞和肺心病，治療第16周時于家中突發心臟驟停死亡，不能排除與Bdq無關；1例重度營養不良患者治療19周時因重癥肺炎呼吸衰竭死亡，其死因與Bdq無關；1例患者并發精神癥狀，考慮與環絲氨酸相關，停用環絲氨酸后癥狀緩解。既往研究結果表明，Bdq可導致患者QT間期延長，而QT間期的延長是發生致命性心律失常尖端扭轉性室速(TdP)的危險因素，也是心源性猝死的獨立預測因子[11]，故WHO建議患者在使用Bdq期間進行常規心電圖監測[8]。盡管QT間期延長發生率和TdP發生率并不是線性關系，美國心臟協會仍建議對使用延長QT間期的藥物，鑒于心律失常發生的風險，以QT間期500 ms或較基線延長超60 ms為停藥的閾值[12]。但關于Bdq導致QT間期延長的安全性研究中，臨床醫師對于 QTcF>500 ms的患者是否予以停藥意見不統一。Pontali 等[13]進行Bdq心臟安全性的系統性評價指出，納入的23篇臨床試驗、病例報告或隊列研究文獻中，1303例接受Bdq治療，3.2%的患者QTcF>500 ms，因安全性或耐受性而中斷使用Bdq的患者<1%。隨后歐洲結核病網絡治療中心對接受Bdq和(或)德拉馬尼治療的MDR-PTB發生QT間期延長和心臟事件數量的臨床影響進行評估，在該研究中提到1044例接受Bdq治療的患者中， 8例因QT間期延長而停用Bdq[14]。謝莉等[15]對120例使用含Bdq方案治療72周的患者QT間期動態變化研究顯示，23例(19.2%)患者出現QT間期延長，其中10例(8.3%)同時伴有QTcF≥500 ms和△QTcF≥60 ms，且6例于貝達喹啉使用期間出現QT間期延長，而因此停用貝達喹啉及可致QT間期延長的藥品。Katrak等[6]評估了在資源富足條件(可頻繁獲得臨床評估和常規心電圖監測)下37例使用Bdq治療MDR-TB患者QT間期延長的發生頻率和嚴重程度，結果顯示，7例(18.9%)在MDR-TB治療期間QTcF>500 ms，僅有2例患者永久停用Bdq，1例患者短暫中斷使用。 在本研究中，8例患者出現△QTcF≥60 ms，其中2例同時出現QTcF≥500 ms，但僅有1例 QTcF超過500 ms并出現頭暈、胸悶、心悸不適?？紤]納入患者或因耐藥程度高，或因既往已反復使用二線藥物治療，或因不良反應而對其他藥物耐受性差和(或)存在用藥禁忌，均面臨治療難度大，藥物選擇性小的困局，故在密切監測患者臨床癥狀及心電圖情況下，2例QTcF超過500 ms患者中1例短暫停用Bdq，1例出現臨床癥狀，永久停用Bdq；對于QT間期延長超過60 ms但未超過500 ms且無臨床癥狀患者未予停藥，使其順利完成24周治療，獲得滿意療效。故對于QTcF>500 ms患者是短暫停用Bdq還是永久停用Bdq，有待進一步研究。氟喹諾酮類和氯法齊明均可導致QT間期延長[16-18]，但隨著耐藥指南的更新與推薦，聯合氟喹諾酮類、氯法齊明和Bdq治療耐藥患者的概率越來越高。因此，對耐藥患者治療過程中密切開展常規的心電監測十分必要。

本研究存在以下不足：(1)因本研究納入的患者病情較為嚴重或者對某些二線藥物過敏，均需加入Bdq才能組成有效方案，故為單臂研究，未設置對照組。(2)本研究僅觀察了患者24周治療結果，獲得24周痰菌陰轉率，但痰培養陰轉與治愈不同，治療6個月陰轉的患者可能會發生復陽，因此有必要進行繼續隨訪觀察。(3)樣本量較少可能會導致結果出現偏差，有待進一步擴大樣本量證實相關結論。