病原學陽性住院肺結核患者并發肺外結核的流行特征及其影響因素研究

徐祖輝 劉禮親 王巧智 徐勝輝 白麗瓊

肺外結核是指結核病變發生在肺、氣管、支氣管和胸膜等部位以外的器官和部位[1]。根據世界衛生組織報告，2019年全球肺外結核占新患者和復發患者的16%，其中英國、澳大利亞、土耳其等國高達30%以上[2]，而我國登記的肺外結核患者約為5000例，僅占0.65%[3]。由于肺外結核不屬于我國法定報告和管理的傳染病，且肺外結核易于誤診和漏診，大量肺外結核患者并未納入報告和管理，實際發病率可能更高[3]。

肺外結核與肺結核同時發生會導致病情加重、治療療程延長、治愈率降低，加重疾病負擔。掌握肺外結核的流行特征及其影響因素對制定相應的防控措施具有重要意義[4]。本研究擬對湖南省胸科醫院確診的病原學陽性住院肺結核并發肺外結核患者的流行情況進行回顧性分析，了解其流行特征及影響因素，為肺外結核的早期發現和治療提供參考。

資料和方法

一、資料來源

采用整群抽樣方法，從湖南省胸科醫院的醫院信息系統(hospital information system，HIS)中收集2016年1月1日至12月31日收治入院的病原學陽性肺結核患者的連續病例信息，包括患者性別、年齡、職業、居住地、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、治療史、痰涂片結果、是否為血行播散性肺結核、糖尿病病史、利福平耐藥結果和出院診斷等。根據國家衛生和計劃生育委員會發布的衛生行業標準《WS 196—2017 結核病分類》[1]，將結核性胸膜炎歸類為肺結核。肺外結核病變分類參考《臨床結核病學(第2版)》[5]。排除重復入院的患者后，共收集患者2556例，其中信息不全者24例，納入研究2532例。

病例納入標準：2016年1月1日至12月31日收治入院；病原學陽性，即固體或液體痰培養陽性，經菌型鑒定為結核分枝桿菌，且開展過藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，和(或)GeneXpert MTB/RIF檢出結核分枝桿菌DNA，有利福平藥敏試驗結果。排除標準：僅痰涂片陽性，無菌型鑒定和藥敏試驗結果者；本研究涉及的變量信息不全者。

二、研究內容

統計描述病原學陽性住院肺結核患者中的肺外結核并發率和病變部位，其中肺外結核侵犯組織和器官根據解剖部位分為淋巴系統、頭部、耳鼻喉及五官、消化系統、循環系統、運動系統和泌尿生殖系統，并進行分類匯總。影響因素研究以患者性別、年齡、職業、居住地、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、治療史、痰檢結果、是否為血行播散性肺結核、糖尿病病史、利福平耐藥結果為協變量，以是否并發肺外結核為觀察結果，進行單因素和多因素分析，了解相關因素對肺結核患者并發肺外結核的影響。變量賦值見表1。

表1 病原學陽性住院肺結核患者并發肺外結核的變量賦值

三、統計學處理

從醫院HIS導出患者病歷資料，采用雙人雙錄入方式，建立Excel 2007數據庫，采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。計量資料呈偏態分布時以“中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]”表示，計數資料以“例數”和“百分率(%)”或“構成比(%)”進行描述，采用卡方檢驗或趨勢卡方檢驗進行比較。多因素分析采用二元非條件logistic回歸模型，將所有變量引入回歸方程，應用OR值及其95%置信區間(95%CI)估計其相對危險度。所有統計學檢驗水準為α=0.05。

結 果

一、肺結核患者并發肺外結核基本情況

納入研究的2532例患者中，男性1771例(69.9%)，女性761例(30.1%)；年齡6～90歲，中位年齡為49(32，61)歲；農民1539例(60.8%)；初治患者1877例(74.1%)，復治患者655例(25.9%)；利福平耐藥425例(16.8%)。見表2。

表2 病原學陽性住院肺結核患者并發肺外結核影響因素的單因素分析

續表2

所有肺結核患者中并發肺外結核574例(22.7%)。共460例(80.1%，460/574)患者肺外結核僅發生在一個組織或器官，其余114例(19.9%，114/574)同時發生在≥2個組織或器官。見表3。

在所有肺結核患者中，肺外結核好發部位前五位分別為頸部淋巴結(12.1%，306/2532)、咽喉(3.9%，98/2532)、腹部(2.6%，65/2532)、心包(2.4%，62/2532)和腸(1.3%，33/2532)。574例肺外結核累積侵犯711例次組織或器官，按照系統和功能分類，侵犯部位頻次依次為淋巴系統(341例次；48.0%，341/711)、頭部/耳鼻喉及五官(115例次；16.2%，115/711)、消化系統(105例次；14.8%，105/711)、循環系統(62例次；8.7%，62/711)、運動系統(56例次；7.9%，56/711)、泌尿生殖系統(32例次；4.5%，32/711)。見表4。

表3 2532例肺外結核患者侵犯組織或器官個數

表4 肺外結核侵犯患者組織或器官情況

表5 病原學陽性住院肺結核患者并發肺外結核的多因素logistic分析

二、肺結核患者并發肺外結核的單因素和多因素分析

二元logistic回歸方程結果顯示，6～19歲、20～39歲、40～59歲、痰涂片陽性、血行播散性肺結核、無糖尿病患者肺外結核并發率明顯高于參考組。見表5。

討 論

肺外結核常由結核分枝桿菌通過血液或淋巴系統播散而感染，或由鄰近器官的結核病灶直接蔓延引起[6]。肺外結核可獨立發病，也可與肺結核同時或先后發病，臨床上常無法判斷其發病先后順序或因果關系。本研究以確診的病原學陽性患者為研究對象，排除了非結核分枝桿菌感染，避免了誤診和過診等現象。研究發現，病原學陽性肺結核患者中，并發肺外結核的比例達22.7%，高于于佳佳等[6]多中心研究的11.9%，可能與研究對象的差異(本研究不含病原學陰性)有關。Pang等[7]研究顯示，北京胸科醫院追蹤10年的住院結核病患者中，肺外結核占所有結核病患者的33.4%，均提示目前肺外結核較為嚴重的流行形勢。

本研究中，19.9%的肺外結核發生在≥2個部位，病變部位遍及全身各個組織或器官，更加重了結核病診療的復雜性。肺外結核最好發的部位為淋巴結，其中以頸部淋巴結結核最多。淋巴結結核好發于兒童和青少年，多為學生群體，一旦發生淋巴結結核，不僅療程延長，還將面臨休學、學校社會影響等問題，因此臨床上應給予足夠重視。本研究中咽喉是肺外結核第二好發的部位，3.9%的并發率高于于佳佳等[6]多中心研究的0.60%。陳繼川等[8]研究認為，血行感染有可能是咽喉結核發病的主要途徑，咽喉結核臨床癥狀常不典型或無咽喉部疼痛。鼻咽部結核以涕中帶血為主，口咽部結核以異物感或咽部不適感為主，喉結核以聲嘶、發聲與吞咽困難為主，鼻咽喉結核易于誤診為鼻咽癌[9]。近年來，患者開展纖維支氣管鏡檢查和治療的比例越來越高，為早期發現咽喉結核提供了可能，對懷疑為咽喉結核的患者，宜盡早開展纖維支氣管鏡或其他相關檢查。國內的其他文獻中，骨關節結核和結核性腦膜炎有較高的并發率和構成比，其中骨關節結核在肺外結核中排名前2位，構成比達19.9%～41.1%[7-10]。結核性腦膜炎并發率達2.72%[6]，構成比達6.4%～23.6%[10-11]。而本研究中二者的比例并不高，并發率均未超過1%，構成比分別為3.5%和2.0%，可能與不同醫院的入院率偏倚有關。本研究對象選擇為省級三甲醫院，該類患者可能更多地就診于市、縣級醫院，也存在一定的選擇偏倚。

與其他研究結果類似，年齡與肺外結核的發生呈負相關，年齡越大，肺外結核并發率越低[6, 11]，呈負相關可能與兒童及青少年的生理特征和免疫功能有關。淋巴結結核、脊柱結核、骨關節結核、結核性腦膜炎等好發于兒童，結核性腹膜炎、泌尿生殖系統結核均好發于中青年[5, 12-13]。目前暫未見文獻報道痰菌結果與肺結核患者的菌血癥或肺外病變標本結核分枝桿菌陽性率的關系，痰涂片陽性與肺外結核的病因關系有待進一步研究。本研究顯示，痰涂片陽性的患者并發肺外結核比例明顯高于痰涂片陰性或未痰檢的患者，鑒于痰涂片目前仍然是肺結核最廉價、最快捷的診斷方式，因此臨床上應重視涂片檢查，對陽性患者加強肺外結核的排查。

血行播散性肺結核是肺結核中的危重型，主要由結核分枝桿菌短期內一次或反復多次大量侵入血液循環引起，也可由其他結核干酪樣病灶破潰進入血液循環引起，常播散至全身而導致并發其他器官結核[14]，尤其易于并發顱內結核感染，可能出現嚴重并發癥和后遺癥[15]。本研究發現，血行播散性肺結核并發肺外結核的風險是其他類型肺結核的5.91倍，因此對此型肺結核需予以高度重視，及時排查其他器官結核。

本研究發現，無糖尿病患者肺外結核并發率明顯高于有糖尿病患者。雖然糖尿病已被證明是肺結核和耐藥肺結核的危險因素[16]，但糖尿病與肺外結核的關系研究不多，機制尚未明確。Pang等[7]對北京胸科醫院的研究，以及我國臺灣[17]和巴西[18]的研究同樣發現無糖尿病患者更容易并發肺外結核。美國的一項研究也發現，肺結核患者糖尿病患病率(12.1%)高于肺外結核患者(10.5%)，但差異無統計學意義(P=0.66)[19]。本研究結果可能與研究對象的年齡結構有關，因為肺外結核更容易發生在低年齡段人群，而糖尿病反之。關于肺外結核與利福平耐藥關系的報道較少，可能與肺外結核缺乏組織病理學標本，涂片及培養陽性率不高，無法進行藥敏試驗有關。Korma等[20]從200例肺外結核患者中，僅分離出37株結核分枝桿菌菌株，并且未見利福平耐藥患者。王冬梅等[21]從896例肺外結核患者組織標本中檢測出87例耐多藥患者(9.7%)，但以上研究均未進行流行病學關聯分析。本研究所有患者均進行了耐藥檢測，結果顯示利福平耐藥患者并發肺外結核的比例低于利福平敏感患者，但差異無統計學意義，因此暫不能推斷肺外結核與利福平耐藥的關聯。

本研究存在的不足：本研究對象為一年內省級醫院的住院患者，存在一定的選擇偏倚，研究結果暫不宜應用到其他地區；省級住院患者多為病情較重或并發癥較多的患者，有可能高估了肺外結核的發病率；本研究為橫斷面研究，難以確定危險因素與疾病之間的因果關系。

綜上所述，住院肺結核患者并發肺外結核比例較高，約1/5的肺外結核同時發生于≥2個組織或器官，淋巴結結核的比例遠高于其他部位。肺結核患者中年齡越小肺外結核發生率越高，同時應重視對涂片陽性、血行播散性肺結核和無糖尿病肺結核患者的肺外結核檢查。