2011—2020年新疆喀什地區初治肺結核患者復發影響因素分析

地爾木拉提·吐孫 麥維蘭江·阿不力米提 劉振江 西日扎提·馬木提 李冠貞 李濤 陳金甌 力瓦依丁·阿爾斯拉 趙雁林 張麗杰 歐喜超

結核病是全球重大的公共衛生問題，復發肺結核是長期困擾我國結核病防治工作的重點和難點[1-3]。喀什地區是我國結核病疫情十分嚴峻的地區，也是“三區三州”貧困地區之一，2019年喀什地區肺結核報告發病率為423.70/10萬[4]，是全國同期平均水平的7.3倍，防治形勢不容樂觀。自2018年以來，喀什地區連續三年對15歲及以上人群開展結核病普查普治，最大限度發現和治療每一例肺結核患者，2018—2020年期間該地區肺結核報告發病率呈逐年下降趨勢，但復發結核病患者比例逐年上升。麥維蘭江·阿不力米提等[5]研究顯示，2016—2018年喀什地區初治涂陽肺結核患者治療成功率低，主要受營養狀況差、服藥依從性低、防治意識淡薄等多種因素的影響，增加了復發肺結核發生的幾率。因此，為進一步了解和掌握喀什地區復發肺結核的發病情況及影響因素，本研究通過深入分析2011—2020年喀什地區肺結核復發的流行特征及影響因素，為減少復發肺結核的產生提供參考依據。

資料和方法

一、研究對象

以喀什地區所轄12個縣(市)作為研究地區，以2011年1月至2020年12月登記治療的100 699例初治肺結核患者成功治療(治愈和完成療程)后又被重新診斷為復發的15 730例患者作為研究對象。

二、研究方法

從《中國疾病預防控制信息系統》子系統《結核病管理信息系統》中導出2011—2020年間喀什地區登記治療的肺結核患者的一般資料、臨床信息、病原學結果及治療轉歸信息等。

采用回顧性隊列研究方法，以居民身份證號為唯一ID號查詢重復值，對登記分類、診斷結果、實驗室結果和治療結局等逐一篩選匯總，采用Cox比例風險模型進行統計學分析。研究對象的觀察起點為初治患者成功治療(治愈和完成療程)時的停止時間，觀察終點(截尾數據)為病例的首次復發時間，至2020年12月31日觀察終點時未復發的患者被認為是截尾病例。

三、相關定義

1.復發患者：參照世界衛生組織定義，曾接受過抗結核治療，且最近療程結束時被宣布為“治愈”或“完成療程”，但在研究時間內又被診斷為結核病的患者[6]。初治肺結核患者采用標準的短程化療方案進行治療。

2.復發密度：以觀察人年為分母計算的平均復發概率。

3.累積復發率：是指通過壽命表計算的累積復發概率，等于1減去患者在時間排序上未復發的概率連續乘積。

4.復發比例：是指復發患者總數占研究納入患者總數的比例。

四、質量控制

本研究依據患者姓名、性別、身份證號、出生日期、現住址及聯系方式等，對2011—2020年登記報告的所有本地戶籍結核病患者數據進行資料核對，以查找復發肺結核患者。

五、統計學處理

使用Excel 2010對數據進行整理，采用Cox比例風險模型對各變量進行單因素分析，初步發現與復發有關的影響因素，評價風險比(hazardratio，HR)和95%CI；通過Schoenfeld殘差圖檢驗觀察變量是否符合PH假定；并將符合PH假定，同時單因素分析差異有統計學意義的因素用Cox回歸模型進行多因素分析，以調整后的風險比(adjustedhazardratio，aHR)進行評價，考慮到樣本量較大，認為aHR>1.5或aHR<0.7為風險比有系統性意義，以P<0.05為差異有統計學意義。利用壽命表法分別計算成功治療后6個月至5年的累積復發率。

結 果

一、基本情況

2011—2020年間，在喀什地區登記治療的100 699 例肺結核患者中，復發肺結核患者為15 730例，復發比例為15.62%(15 730/100 699)，復發密度為4.13/100人年(相當于4130/10萬人年)。復發患者中，維吾爾族15 522例(98.68%)，漢族140例(0.89%)，塔吉克族27例(0.17%)，苗族22例(0.14%)，民族不詳19例(0.12%)；男性7941例(50.48%)，女性7789例(49.52%)；年齡中位數[M(Q1,Q3)]為63(53,69)歲，其中<15歲19例(0.12%)，15～64歲8857例(56.31%)，≥65歲6854例(43.57%)；職業以農民為主(13 974例，88.84%)，其次為待業(1034例，6.57%)、離退休人員(348例，2.21%)；病原學陰性患者12 439例(79.08%)，病原學陽性患者3263例(20.74%)，單純結核性胸膜炎患者12例(0.08%)，無病原學或肺外結核患者16例(0.10%)；單耐藥患者65例(0.41%)，敏感患者714例(4.54%)，耐多藥患者11例(0.07%)，另有14 940例患者(94.98%)無耐藥結果；研究對象中來源于因癥就診或推薦5197例(33.04%)，健康體檢或接觸者檢查2182例(13.87%)，轉診追蹤8298例(52.75%)，登記不詳53例(0.34%)；診斷時間超過30 d為10 037例(63.81%)，診斷時間小于30 d為5693例(36.19%)。

二、復發情況

在15 730例復發患者中，6個月內復發占15.65%(2461/15 730)；6個月～1年復發占15.70%(2470/15 730)；1～2年復發占23.70%(3729/15 730)；2～3年復發占14.63%(2302/15 730)；3～5年復發占19.35%(3044/15 730)；≥5年復發占10.96%(1724/15 730)。3年累積復發患者占69.69%(10 962/15 730)，5年累積復發患者占89.04%(14 006/15 730)。6個月累積復發率為2.45%，1年累積復發率為4.99%，2年累積復發率為9.14%，3年累積復發率為12.36%，4年內累積復發率為16.00%，5年內累積復發率為19.19%。

三、影響肺結核患者復發的因素分析

以復發為因變量，納入年齡(<15歲、15～64歲和≥65歲)、性別、民族、職業、患者來源、2和5個月末痰涂片結果、病原學檢測結果、耐藥情況、診斷延遲等10個相關因素為自變量進行分析，各變量經過Schoenfeld殘差圖檢驗，殘差無明顯特征趨勢，均符合Cox模型的比例風險假定。

單因素分析采用Cox比例風險模型，對各變量進行單因素分析。結果顯示，男性、15～64歲組和≥65歲組、苗族、維吾爾族、農民、離退人員、待業、因癥就診或推薦(被動發現)、病原學陽性、單耐藥、隨訪2和5個月末痰涂片陽性、診斷總延遲≥30 d的患者復發比例均較高，差異均有統計學意義(P值均<0.01)，見表1。

續表1

將單因素分析中差異有統計學意義的影響因素作為自變量，進行Cox回歸模型和多因素分析，檢驗各自變量與復發之間是否存在獨立的統計學聯系，變量賦值見表2。結果顯示，15～64歲組患者(aHR=2.37，95%CI：1.50～3.76，P<0.01)、≥65歲組患者(aHR=2.44，95%CI：1.54～3.87，P<0.01)、苗族患者(aHR=3.46，95%CI：2.20～5.44，P<0.01)、維吾爾族患者(aHR=2.39，95%CI：2.01～2.84，P<0.01)、民族不詳患者(aHR=2.42，95%CI：1.48～3.96，P<0.01)、農民(aHR=1.98，95%CI：1.70～2.31，P<0.01)、待業(aHR=1.51，95%CI：1.28～1.77，P<0.01)、5個月末痰涂片陽性(aHR=1.59，95%CI：1.18～2.14，P<0.01)是肺結核復發的獨立危險因素，通過健康體檢或接觸者檢查發現(aHR=0.63，95%CI：0.59～0.66，P<0.01)和單純結核性胸膜炎(aHR=0.19，95%CI：0.11～0.35，P<0.01)患者不易出現結核病復發，見表3。

表2 Cox回歸模型分析變量賦值表

表3 肺結核患者復發的多因素分析

續表3

討 論

結核病患者治愈后仍然面臨復發的問題，而且結核病患者治愈后的復發率遠高于普通人群的結核病發病率，因此治愈后的患者仍被視為結核病的高危人群。肺結核復發的危險因素，在不同國家，針對不同地區和人群，采用不同的研究方法，得出的結果也不一致[7]。國外研究顯示，肺結核復發的主要危險因素包括：吸煙、嗜酒、老年、失業、HIV/AIDS、肺部病灶范圍廣、并發其他肺部疾病、治療方案不恰當、治療持續時間短、治療依從性差、沒有進行全程督導化療、治療結束時肺部殘留空洞、抗結核治療2個月后痰培養仍呈陽性等原因[8-11]。不同研究中，肺結核患者復發的報道差異也很大，這與治療方案或實施質量不同、研究對象納入和排除標準及基本情況不同，特別是治療成功和復發的定義不一致等有關[12]。

本研究以回顧性隊列研究方法對喀什地區復發肺結核患者情況進行探討，2011—2020年間登記治療的肺結核患者復發比例為15.62%，復發密度為4.13/100人年，遠高于江蘇(1.02/100人年)[2]、云南(0.73/100人年)[3]和上海的研究結果(0.76/100人年)[13]，喀什地區2011—2020年間累積報告肺結核患者189 416例，年均報告發病率為451.29/10萬[4]，復發密度是普通人群發病率的9.15倍，因此在喀什地區需要對停藥后患者早期采取針對性干預措施以減少其復發。本研究表明，喀什地區3年累積復發患者占69.69%，5年累積復發患者占89.04%。與彭紅等[2]報道結果相近，因此有必要在喀什地區進一步加強結核病患者停藥后的隨訪和主動篩查，出現癥狀及時就診，尤其是要在治療完成后5年內，及早主動發現復發患者并納入規范化治療，減少社區傳播。

本研究顯示，老年、維吾爾族、農民、待業和5個月末痰涂片鏡檢結果陽性是結核病復發的獨立危險因素，與文獻[7-10]報道類似。喀什地區老年患者基數較大，由于老年人群機體免疫功能降低，罹患結核病的風險增加或激發隱性感染，原發潛在病灶易“復燃”，造成結核病復發或重新感染結核分枝桿菌發病[13]，應重視老年肺結核患者的早期發現與管理治療。農民、待業和被動發現患者主要分布在偏遠農村地區，喀什地區民族構成以維吾爾族居多，文化程度普遍偏低，對免費檢查和治療政策知曉率低，普遍存在就診延遲情況，導致結核病復發時有發生。對于病原學陽性患者而言，可能由于患者自身癥狀較重，營養不良導致抗結核治療效果較差，容易發生內源性復燃，其中有部分患者可能并未得到真正治愈，甚至在治療過程中獲得耐藥，影響治療效果。自2017年9月起，喀什地區開始對活動性肺結核患者提供免費營養早餐服務，每日在指定的村級集中服藥點進行監督服藥，提供營養支持并改善患者體質，強化面對面服藥模式之后，復發情況逐步下降。5個月末痰涂片結果陽性為患者復發的危險因素，可能是由于患者自述藥物不良反應或其他并發癥、外出及自覺癥狀減輕病情明顯好轉等原因而中斷治療，導致患者并未真正治愈，后期發生內源性復燃。同時，本研究發現，健康體檢或接觸者檢查不易產生結核病復發，下一步應針對結核病復發高危人群強化主動干預措施，利用喀什地區全民體檢項目早期發現肺結核患者，避免診斷延誤，影響患者治療效果。

本研究局限性在于僅通過《結核病管理信息系統》病案數據進行回顧性分析，導致某些復發危險因素相關信息缺失，下一步我們將通過調查問卷收集其他復發的危險因素，如治療依從性、家庭經濟狀況、體質量、吸煙、飲酒、HIV/AID[14]、停藥時殘留空洞、化療方案、化療管理質量、標準化規范化的全程督導化療、并發慢性肺部疾病、矽肺病情況等，進一步開展深入分析和總結。

綜上，本研究對喀什地區登記治療肺結核患者復發流行特征及影響因素進行了初步探討，尋找可能與結核病復發有關的原因，可為進一步提高結核病患者治愈率、減少初治結核病的復發、減輕社會和患者的經濟負擔、緩解患者的心理壓力、改善生命質量提供一些有價值的信息，為喀什地區復發結核病的精準防控提供科學依據。