新生兒胃腸外營養相關性膽汁淤積癥的危險因素分析

章曄 許云仙 李娜 陳筱青

基金項目：2017年度南京市醫學科技發展項目（項目編號：ZKX1701）。

作者簡介：章曄（1976—），男，副主任醫師，研究方向：新生兒營養。

通信作者：陳筱青（1975—），女，博士，主任醫師，研究方向：新生兒營養與保健。

摘要：目的：調查新生兒接受胃腸外營養（PN）后發生胃腸外營養相關性膽汁淤積癥（PNAC）的患病率，并分析其危險因素，為新生兒PNAC的預防和干預提供參考依據。方法：選取2018年3月—2020年12月期間江蘇省婦幼保健院收治的289例接受PN的新生兒作為研究對象，根據是否發生PNAC分為2組，并回顧性分析2組新生兒的一般臨床資料、腸內營養以及PN情況，探討影響PNAC發生的危險因素。 結果：289例接受PN的新生兒中有36例發生PNAC，發生率12.46%。2組新生兒的胎齡、出生體質量、感染、禁食時間、PN總持續時間、脂肪乳累計量、氨基酸累計量、葡糖糖累計量、PN 14 d靜脈熱卡值和PN 熱卡累積量等的比較差異有統計學意義（P<0.05）。Logistic多因素分析結果表明，新生兒感染、禁食時間、PN總持續時間、脂肪乳累計量、氨基酸累計量以及PN 熱卡累積量是新生兒接受PN后發生PNAC的主要危險因素。結論：積極預防及控制新生兒感染、盡早開始腸內喂養和盡量縮短PN持續時間，以及降低氨基酸、脂肪乳、PN 熱卡等累積用量，可明顯減少新生兒PNAC的發生。

關鍵詞：新生兒;胃腸外營養;膽汁淤積癥;危險因素

當臨床危重新生兒因消化系統不成熟而完全胃腸內營養受到限制時，胃腸外營養（PN）支持是新生兒監護室為新生兒尤其是早產兒和低體重兒提供足夠營養的常用治療手段，也是維持新生兒生長發育和提高生存率的必須需求[1]。但人們也發現在執行PN的靜脈營養應用過程中，會出現一系列近遠期的肝膽系統并發癥問題，其中胃腸外營養相關性膽汁淤積癥（PNAC）是最常見的并發癥之一[2]。PNAC多發生在執行PN的2周后[3]，持續的膽汁淤積會導致肝臟細胞受到損害甚至肝纖維化，后期繼而引起肝硬化，嚴重時最終導致肝衰竭的發生。國內外諸多研究表明[4-5]，影響PNAC發生的危險因素眾多龐雜，包括早產、低出生體質量、感染等臨床特征以及禁食、靜脈營養支持時間等腸內和腸外營養因素。本研究旨在通過調查新生兒接受PN后發生PNAC的患病率，并分析其危險因素，提高臨床兒科醫師對新生兒PNAC的認知，為預防和干預PNAC提供科學依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年3月—2020年12月期間江蘇省婦幼保健院收治的289例接受PN的新生兒作為研究對象。納入標準：（1）出生后24 h內轉入新生兒重癥監護病房;（2）接受PN治療時間超過2周;（3）接受PN前肝功能指標正常，且按照美國腸外和腸內營養學會的PN使用標準[6]執行。其中男150例、女139例，胎齡（30.76±2.68）w，出生體質量（1 735.61±280.76）g。EN開始日齡（3.51±1.23）d，PN開始日齡（3.36±1.60）d，PN總持續時間（25.72±10.17）d。根據是否發生PNAC將289例接受PN的新生兒分為有PNAC組（36例）和無PNAC組（253例）。PNAC的診斷標準按：（1）接受PN后出現明顯高膽紅素血癥（NHB）;（2）血清結合膽紅素含量≥2 mg/dL（34 μmol/L）或結合膽紅素占總膽紅素的50%以上;（3）大便顏色變淺或出現白色糞便。采用乙肝常規檢查與TORCH、腹部B超、遺傳代謝疾病篩查等手段，排除各種病毒性肝炎感染、先天肝膽系統畸形或遺傳代謝性因素導致發生PNAC的新生兒患者。

1.2資料收集

收集289例接受PN的新生兒的臨床一般資料、胃腸內營養（EN）及PN等營養因素情況。臨床資料包括胎齡、出生體質量（g）、性別、分娩方式、多胎情況、孕期感染狀況、機械輔助通氣以及其他類并發癥（新生兒窒息、新生兒濕肺、貧血等）。營養因素包括禁食時間、EN開始日齡、PN開始日齡、PN總持續時間、每天體質量增加速度、脂肪乳起始量和累計量、氨基酸起始量和累計量、葡萄糖起始量和累計量、PN 14 d靜脈熱卡值以及PN熱卡累計值等。排除臨床病例資料以及營養因素情況資料不完整者。

1.3統計學分析

數據處理采用SPSS 19.0軟件進行。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗;以%表示計數資料;采用χ2檢驗，多因素分析新生兒PNAC的危險因素采用logistic多元回歸分析，以P<0.05代表差異有統計學意義。

2結果與分析

2.1臨床基本資料

289例接受PN的新生兒PNAC的發生率為12.46%（36/289例），根據是否發生PNAC分成2組，對比2組早產兒的一般臨床資料。結果顯示，相比未發生PNAC組的新生兒，PNAC組的新生兒胎齡更小、出生體質量更低，且新生兒感染的發生比例更高，差異有統計學意義（P< 0.05）。而2組胎兒的性別、分娩方式、是否多胎以及新生兒濕肺等比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組新生兒營養因素比較

兩組新生兒在禁食時間、PN總持續時間、脂肪乳累計量、氨基酸累計量、葡糖糖累計量、PN 14 d靜脈熱卡值和PN 熱卡累積量等的比較差異有統計學意義（P <0.05），而在EN開始日齡、PN開始日齡、脂肪乳起始量、氨基酸起始量、葡糖糖起始量等之間的比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3兩組新生兒PNAC發生的多因素分析

根據新生兒是否發生PNAC為因變量，將上述2組新生兒有統計學差異 （P < 0.05）的因素作為自變量代入Logistic回歸模型進行逐步多因素分析，結果顯示：新生兒感染（OR=3.043，95%CI：1.238～7.483）、禁食時間（OR=5.842，95%CI：2.404～14.195）、PN總持續時間（OR=8.998，95%CI：3.279～24.690）、脂肪乳累計量（OR=1.726，95%CI：1.164～2.560）、氨基酸累計量（OR=1.627，95%CI：1.074～2.466）以及PN 熱卡累積量（OR=2.510，95%CI：1.312～4.801）是新生兒接受PN后發生PNAC的主要危險因素，詳見表3。

3討論

早在1973年，Watkins J B等[7]發現，新生兒由于膽汁酸合成機制不成熟，腸道中膽汁酸含量和濃度遠低于成年人，因此可能達不到形成乳糜微粒的最低限度，造成肝臟循環存在障礙，容易引起肝臟代謝功能紊亂問題。PNAC主要是指因胃腸外靜脈營養誘導的肝臟循環問題造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，不能流入十二指腸從而造成膽汁淤積引起肝損傷病癥。本研究對2018年3月—2020年12月期間本院收治的PN>14 d的289名新生兒中，發生PNAC的為36例，發生率為12.46%。與國內資料報道[8]的15.8%～33.9 %的發生率相比存在較大差異，推測可能與PNAC的診斷標準以及影響因素過多造成的診斷差異。

目前，PNAC的發病原因及分子機制仍未完全明確，但據信是由多種機制導致PN誘導的膽汁淤積，影響PNAC發生的危險因素眾多。本研究結果顯示，新生兒感染、禁食時間、PN總持續時間、脂肪乳累計量、氨基酸累計量以及PN 熱卡累積量是新生兒接受PN后發生PNAC的主要危險因素。

由于PN應用過程中靜脈置管的影響，新生兒發生感染的幾率急速上升。當新生兒發生感染時，自身炎癥反應加重，產生大量的炎性細胞因子及大量活性氧自由基。而炎性細胞因子如TNF-a和白細胞產生的活性氧自由基可直接損害肝細胞，使膽汁酸合成、轉運及分泌受抑制，從而引起肝內膽汁淤積[9]。此外，膽汁酸在腸內細菌負荷加重下，導致鵝脫氧膽酸向疏水性和肝毒性較高的石膽酸 （一種毒性膽鹽）轉變，肝細胞重吸收攝取石膽酸后，對肝細胞產生毒性作用[10]。最近有研究發現[11]，巨噬細胞中存在的IL-1β/NF-κB信號通路是PNAC 的關鍵分子轉導途徑，通過激活肝細胞NF-κB，抑制負責膽汁和植物甾醇轉運蛋白的轉錄，從而影響肝細胞膽汁的攝取，導致膽汁淤積。

Kim 等[12]的研究表明，PNAC組新生兒相比非PNAC組的禁食時間明顯更長，PNAC的發生率與禁食時間長短緊密相關，禁食時間越長，PNAC發生率越高。分析其原因可能是新生兒長期禁食，會導致腸道因缺乏食物刺激造成腸道功能下降，引起各類胃腸激素的分泌逐漸減少，膽囊收縮能力減退以及膽囊排空受阻，且膽汁酸的分泌和釋放減少，易出現膽汁淤積，引起膽汁酸肝腸循環障礙[13]。同時，腸道缺乏食物刺激還會引起腸蠕動功能下降，腸黏膜萎縮變薄造成腸道屏障及免疫功能降低，促使小腸細菌易位以及敗血癥的發生，導致腸內細菌負荷加重和感染，進而造成膽汁淤積[14]。

PN 持續時間與 PNAC 的發生緊密相關。研究報道發現[15]，PNAC多發生在應用PN的2周后，長期執行PN 可能導致新生兒營養成分包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳以及熱卡攝入過量，而脂肪乳中植物甾醇的堆積會阻塞膽管，引起肝細胞腫脹，從而引起膽汁淤積。Lauriti 等[16]在一項 10 多年的回顧性研究中發現，PNAC 的發生率與PN 持續時間呈正相關，總的PNAC 的發病率為28.2%，而PN>2個月的新生兒PNAC 的發生率則高達60.9%。

三大營養中氨基酸及脂肪乳的攝入量也是PNAC的危險因素之一。有報道顯示[17]，氨基酸的累積攝入量與膽汁淤積程度顯著相關，新生兒體內氨基酸代謝相關酶類活性不強，腎臟排泄氮的能力不足，而高劑量氨基酸無法于腸道及肝臟中被完全吸收、轉變及代謝，出現氨基酸于體循環中過量累積，造成高蛋氨酸血癥，從而引起PNAC。但Yan W等[18]最新研究表明，相對其他氨基酸，牛磺酸因可以通過調節滲透壓、增加膜穩定性以及解毒作用而對肝臟產生保護作用。提示新生兒PN的氨基酸成分及用量可能與 PNAC 相關，如何制定合理的新生兒氨基酸配方應得到臨床兒科醫師的重視。Hojsak 等[19]通過薈萃分析亦證明靜脈攝入過量的脂肪乳可能導致膽汁淤積，加重PNAC發生的危險性。過多的脂肪乳易發生肝細胞堆積，進而導致肝臟脂質過氧化及脂肪變性，形成有毒代謝產物，最終誘導肝細胞凋亡。Koseesirikul等[20]研究發現，靜脈攝入過高熱卡可能誘發PNAC。新生兒體內攝入超過身體營養所學的過量熱卡會增加肝臟內水分、糖原和脂肪的沉積，造成膽管阻塞和肝細胞腫脹，并引發肝臟脂肪氧化變性，最終導致膽汁淤積。

綜上所述，接受PN>14 d的新生兒發生PNAC的發病率為12.46%，應予以重視。為了新生兒能更為安全、規范地使用PN，臨床兒科醫師應注意預防保健工作，需要及早預防與診斷PNAC的危險因素，提倡盡早腸內喂養，縮短禁食時間和PN持續時間，積極預防控制感染，改善PN營養組分構成比例，降低氨基酸與脂肪乳的總計使用量，從而減少 PNAC 的發生。◇

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Risk Factors Analysis of Neonatal Parenteral Nutrition Related Cholestasis

ZHANG Ye，XU Yun-xian，LI Na，CHEN Xiao-qing

（Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210013，China）

Abstract：Objective To investigate the prevalence of parenteral nutrition related cholestasis （PNAC）in neonates after receiving parenteral nutrition （PN），and to analyze the risk factors，and to provide reference for prevention and intervention of PNAC.Method Totally 289 newborns who received PN in Jiangsu Women and Children Health Hospital were selected as the subjects of study from March 2018 to December 2020.According to whether PNAC occurred，they were divided into two groups.The general clinical data，enteral nutrition and PN status of the two groups were analyzed retrospectively to explore the risk factors affecting the occurrence of PNAC.Result Among 289 newborns who received PN，36 cases （12.46%）had PNAC.The difference of gestational age，body mass，infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation，glucose accumulation，PN 14 d and PN heat card accumulation were statistically significant （P<0.05）.The results of logistic multivariate analysis showed that the main risk factors of PNAC were infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation and PN heat card accumulation.Conclusion The prevention and control of neonatal infection，the early start of enteral feeding and the shortening of PN duration as soon as possible，as well as the decrease of the accumulation of amino acids，fat milk，PN heat card，are useful measures to significantly reduce the occurrence of PNAC in newborns.

Keywords：newborn;parenteral nutrition;cholestasis;risk factor