免疫抑制劑用于腫瘤免疫治療的免疫相關不良事件研究進展*

金子妍，何治堯△，徐珽

（1.四川大學華西醫院，四川 成都 610041；2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

免疫抑制劑能抑制免疫反應相關細胞的增殖和功能，降低免疫應答［1］。免疫檢查點抑制劑（ICIs）可通過阻斷T 細胞表面的細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA－4）或程序化細胞死亡蛋白（PD－1）／程序化細胞死亡配體－1（PD－L1）信號通路，恢復其殺傷腫瘤細胞的活性，已成功應用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、結腸癌、腎細胞癌等惡性腫瘤的治療，包括CTLA－4 抑制劑Ipilimumab，PD－1 抑制劑帕博利珠單抗、納武利尤單抗，PD－L1 抑制劑阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等［2］。隨著對腫瘤免疫檢查點治療藥物研究的不斷深入，其帶來的系列不良反應也相繼被報道，相應藥物的臨床安全使用面臨挑戰［3－4］。合理使用ICIs 導致免疫耐受失衡累及正常組織時發生的不良反應，屬于免疫相關不良事件（irAEs），可發生于全身各個器官，常表現為皮膚毒性（34%～45%）、胃腸毒性（＞30%）、肝臟毒性（5%～10%）、神經毒性（3.8%～6.1%）、肺毒性（3%～5%）等，其中心肌炎（0.06%～3.8%）、肺炎、肝炎等不良反應常危及患者生命［5－10］。同時，2 種ICIs 聯用或ICIs 聯合化學治療（簡稱化療）也會增加irAEs 的發生率［7，11］。在irAEs管理中，常使用免疫抑制劑抑制ICIs 引起的局部或全身免疫細胞或系統異常激活。現查閱中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed 及Embase 數據庫2016 年1 月至2020 年12 月收錄的ICIs 不良反應管理中免疫抑制劑的應用相關文獻，總結各類型免疫抑制劑的作用機制及使用建議，為臨床治療irAEs 時選擇藥物提供參考。

1 irAEs 管理一般原則

irAEs 管理中，通常根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2019）》［12］2，14－16推薦等級（表1）將免疫治療相關毒性分為5 級：G1 級，輕度毒性，無須住院，可繼續使用ICIs 治療；G2 級，中度毒性，無須住院，建議暫停使用ICIs 治療；G3 級，重度毒性，需住院治療，建議停用ICIs，此后基于患者的風險－獲益比決定是否恢復治療；G4 級，危及生命的毒性，需住院治療，建議永久停用ICIs；G5 級，與毒性相關的死亡。irAEs 管理很大程度上依賴于糖皮質激素的使用，臨床根據毒性分級判斷是否使用激素及其劑型與劑量。G1～G2 級一般選用口服糖皮質激素，G3～G4 級在激素使用無效的情況下可使用其他免疫抑制劑，包括英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯、他克莫司等。

表1 CSCO 診療指南推薦等級Tab.1 Grade rating system of CSCO diagnosis and treatment guidelines recommendations

2 irAEs 治療相關免疫抑制劑

2.1 化學制劑

2.1.1 糖皮質激素

糖皮質激素是irAEs 管理中最常用的免疫抑制劑，其免疫抑制作用的機制主要包括：誘導白細胞介素10（IL－10）等抗炎因子合成；抑制樹突狀細胞成熟及抗原提呈功能；抑制促炎因子合成；抑制單核細胞、中性粒細胞和巨噬細胞向炎癥部位募集；誘導炎性細胞凋亡［13］。

沖擊治療多首選甲基潑尼松龍，長期維持治療時首選潑尼松。皮膚毒性是ICIs 最常見的免疫相關不良事件，包括皮疹、瘙癢、白癜風等，建議局部短期使用強效糖皮質激素［12］16，21。G1 級瘙癢、斑丘疹或皮疹可局部外用中等強度激素，G1 級大皰性皮炎及G2～G3 級瘙癢、斑丘疹或皮疹建議局部外用強效激素（Ⅰ級推薦）。ICIs導致的心臟毒性雖發生率較低，但致死率很高（39.7%～50%），對于G3～G4 級的患者均建議永久停用ICIs治療，盡早給予甲基潑尼松龍1 g／d 沖擊治療，持續3～5 d，至心功能恢復后4～6 周內逐漸減量（Ⅰ級推薦）［12］73－74，［14－16］。而原發性腎上腺功能減退者，建議首先給予皮質類固醇，以避免腎上腺危象，并根據癥狀給予類固醇替代治療，如氫化可的松上午20 mg、下午10 mg，或給予潑尼松初始劑量7.5 mg 或10 mg、每日1 次，聯合氟氫可的松0.1 mg，隔日1 次（Ⅰ級推薦）。非甾體抗炎藥無效的G1 級類風濕關節炎，可考慮給予10～20 mg ／d潑尼松，維持治療2～4 周；G2 級建議給予4～6 周0.5 mg／（kg·d）潑尼松（Ⅰ級推薦）。G2～G3 級格林－巴利綜合征患者可試驗性給予2～4 mg／（kg·d）甲基潑尼松龍（Ⅱ級推薦）。其他毒性管理常用劑量見表2。藥效方面，25 mg 可的松＝20 mg 氫化可的松＝5 mg 潑尼松＝4 mg 甲基潑尼松龍＝0.75 mg 地塞米松＝0.6 mg倍他米松。

表2 糖皮質激素推薦劑量（Ⅰ級推薦）Tab.2 Recommended doses of glucocorticoids（Level Ⅰrecommendation）

2.1.2 抗增殖與抗代謝藥物

環磷酰胺（CTX）：為細胞周期非特異性烷化劑，主要作用于S 期，可抑制DNA 的合成，從而抑制核酸合成［17］496。CTX 發揮免疫抑制作用的機制為：減少T 淋巴細胞及B淋巴細胞絕對數量；選擇性抑制B 淋巴細胞功能，降低免疫球蛋白水平；抑制淋巴細胞對特異性抗原刺激后的母細胞轉化；抑制對新抗原的抗體反應，對體液免疫的抑制作用較強［18］。可用于G3～G4 級再生障礙性貧血；G2～G4 級獲得性血友病；激素沖擊治療1 周后仍超過G2 級的腎臟毒性，可加用CTX（Ⅰ級推薦）。

硫唑嘌呤（AZA）：為嘌呤類抗代謝劑，通過干擾嘌呤代謝的所有環節，抑制嘌呤核苷酸合成，進而抑制T淋巴細胞、B 淋巴細胞及自然殺傷（NK）細胞的增殖。AZA 可同時抑制細胞免疫反應和體液免疫反應，但T淋巴細胞對該藥更敏感［17］289。激素沖擊治療1 周后腎臟毒性仍超過G2 級的患者，可加用AZA（Ⅰ級推薦）。

嗎替麥考酚酯（MMF）：為霉酚酸（MPA）的2－乙基酯類衍生物，口服后在體內水解為活性代謝物MPA 而發揮免疫抑制作用。MPA 可高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸的合成限速酶次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，導致鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA 的合成［17］288。MMF 能抑制T 淋巴細胞、B 淋巴細胞在有絲分裂原和同種異體抗原刺激下所引起的增殖，抑制B 淋巴細胞生成抗體；同時，可抑制與內皮細胞黏附有關的淋巴細胞和單核細胞表面黏附分子的糖基化，從而阻斷淋巴細胞和單核細胞向排斥反應和炎癥部位的遷移［19］。MMF 可用于激素治療無效或惡化的G4 級自身免疫性溶血性貧血；激素治療48 h 后癥狀無明顯改善的G3～G4 級肺炎，建議給藥劑量1 g，每日2 次；激素治療3 d 后肝功能無好轉的G3～G4 級肝臟毒性管理，建議給藥劑量500～1 000 mg，每日2 次（Ⅰ級推薦）。

2.1.3 鈣調磷酸酶抑制劑

環孢素（CsA）：通過選擇性抑制T 淋巴細胞活化而發揮免疫抑制作用，主要機制包括抑制淋巴細胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖，阻斷淋巴細胞生長周期，使其停滯在G0期或G1期，抑制細胞毒作用；抑制IL－2、γ 干擾素（IFN－γ）分泌，從而抑制T 淋巴細胞增殖；抑制T 淋巴細胞信號轉導過程，減弱白細胞介素1（IL－1）蛋白和抗凋亡蛋白的表達；選擇性作用于B 淋巴細胞［11］，［17］287。G2～G4 級再生障礙性貧血，建議聯用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）；還可治療激素治療無效或惡化的G4 級自身免疫性溶血性貧血；或用于替代治療后繼續惡化的G3～G4 級獲得性血友病的毒性管理（Ⅰ級推薦）。

他克莫司（FK506）：對T 淋巴細胞的抑制作用比CsA 強10～100 倍，可與T 淋巴細胞胞質內的FK506結合蛋白12（FKBP12）結合，形成的復合物可抑制鈣調磷酸酶活性，抑制Ca2＋內流，阻止T 細胞核因子去磷酸化、淋巴因子基因轉錄，影響IL－2、IFN－γ、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、CD25等多種細胞因子的表達，從而抑制T 淋巴細胞的生成；同時，FK506 作用于細胞G0期，可抑制不同刺激所致淋巴細胞增殖［11］，［17］288。糖皮質激素治療后換用MMF 療效仍欠佳的G3～G4 級肝臟毒性患者，可加用FK506（Ⅱ級推薦）。

2.2 生物制劑

2.2.1 多克隆抗體

多克隆抗體是作用于T 淋巴細胞的選擇性免疫抑制劑，通過與淋巴細胞結合，在補體協助下對后者產生細胞溶解作用，致使T 淋巴細胞耗竭［1］。臨床常用多克隆抗體包括ATG和抗人T 細胞免疫球蛋白。

ATG 主要包括豬抗人T 細胞免疫球蛋白、兔抗人T細胞免疫球蛋白等。G2～G3 級再生障礙性貧血，建議聯合使用環孢素（Ⅰ級推薦）；對甲潑尼龍沖擊治療24 h 無改善的G4 級心臟毒性的管理，可考慮加用ATG（Ⅱ級推薦）。也有采用ATG 治療經MMF 治療無效的暴發性肝炎的報道［6］。

人免疫球蛋白含有正常人表達的各種抗體，可抑制與疾病相關的病理性自身抗體，并能中和超抗原，抑制相關免疫反應，常用于血液系統、神經系統、骨骼肌等毒性的管理。ICIs 導致的神經系統irAEs 中，發生G2～G4級格林巴利綜合征的患者，建議永久停用ICIs，并連續5 d 給予免疫球蛋白0.4 g／（kg·d）（Ⅰ級推薦）；G2～G4 級格林－巴利綜合征（Ⅱ級推薦）及癥狀嚴重或出現寡克隆帶的G3～G4 級腦炎（Ⅰ級推薦），建議考慮激素聯合免疫球蛋白沖擊治療；激素治療無效的G3～G4 級肺炎、G4 級自身免疫性溶血性貧血（Ⅰ級推薦），或G1～G4 級橫斷性脊髓炎、G3 級肌炎／肌痛（Ⅱ級推薦），可考慮給予靜脈免疫球蛋白治療。

2.2.2 單克隆抗體

單克隆抗體是由單一B 淋巴細胞克隆產生的高度均一，且僅針對某一特定抗原表位的具有高度特異性的抗體。作用于B 淋巴細胞的利妥昔單抗，作用于T 淋巴細胞的維得利珠單抗、達利珠單抗、注射用抗人T 細胞CD3鼠單抗，以及其他靶點的奧馬珠單抗、托珠單抗和TNF－α 抑制劑英夫利西單抗等，已陸續在國內上市。

利妥昔單抗：為重組人－鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，特異性結合前B 淋巴細胞和成熟B 淋巴細胞表面的跨膜抗原CD20，通過啟動細胞及補體介導的細胞毒作用，促使B 淋巴細胞凋亡［17］280，緩解抗體介導的免疫反應。利妥昔單抗輸注后2～4 周內，外周血B 淋巴細胞計數會降至不可測出的水平，并可維持低水平6～12 個月。G2～G4 級獲得性血友病患者，建議給予激素聯合利妥昔單抗1～2 mg／（kg·d）（Ⅰ級推薦）；用于激素沖擊后，病情進展的G4 級自身免疫性溶血性貧血、G3～G4級腦炎（Ⅰ級推薦）；用于G3～G4 級免疫性血小板減少癥的管理（Ⅱ級推薦）。也有文獻報道可使用利妥昔單抗治療大皰性皮炎［21］。利妥昔單抗單藥治療與糖皮質激素聯合環磷酰胺的初始治療相比，患者獲益可能更佳。

英夫利西單抗：為人－鼠嵌合抗TNF－α 的單克隆抗體，通過拮抗可溶性及膜結合形式TNF－α 活性，對免疫細胞產生直接細胞毒性并誘導T 細胞凋亡［17］280。激素治療48 h 后，癥狀無明顯改善的G3～G4 級肺炎患者，建議給予5 mg／kg（Ⅰ級推薦）；激素治療48～72 h無效的G2～G4 級腹瀉或結腸炎，可加用（Ⅰ級推薦）；激素沖擊治療24 h 無效的G4 級心臟毒性，可加用（Ⅱ級推薦）；治療激素和抗炎治療效果欠佳的頑固性或重度G3 級類風濕關節炎（Ⅱ級推薦）。也有研究顯示，與長期激素治療比較，短期激素聯合英夫利西單抗治療消化道irAEs 合并各種感染的風險較低［22］。

托珠單抗：為免疫球蛋白G1（IgG1）亞型的重組人源化抗IL－6 受體單克隆抗體，可特異性結合可溶性及膜結合的IL－6 受體，阻斷引發細胞因子風暴的關鍵炎性因子IL－6 的信號傳導，從而減少炎性反應對組織和器官的損傷［23］。單臂研究結果顯示，托珠單抗聯合激素治療嚴重不良反應的有效率超80%［24］。可用于激素和抗炎治療效果不佳的頑固性或重度的G3 級類風濕關節炎（Ⅱ級推薦）。

奧馬珠單抗：為重組DNA 來源的人源化單克隆抗體，通過與IgE 結合，阻止IgE 與嗜堿性粒細胞和肥大細胞上的高親和力IgE 受體結合，從而降低游離IgE 水平、顯著下調IgE 受體在細胞上的表達［25］。對于γ－氨基丁酸激動劑難治性的G3 級瘙癢，若血IgE 水平升高，可考慮給予奧馬珠單抗（Ⅰ級推薦）。

維得利珠單抗：為人源化單克隆抗體，通過與α4β7 整合素特異性結合，阻斷其與黏膜地址素細胞黏附分子－1（MAdCAM－1）相互作用，抑制記憶T 淋巴細胞穿過內皮遷移至胃腸道的炎癥組織。2020 年，國家藥品監督管理局批準其用于對傳統治療或TNF－α 抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結腸炎和克羅恩病的成年患者［26］。在irAEs 中，主要用于對英夫利西單抗耐藥的G3～G4 級胃腸毒性管理（Ⅰ級推薦）。

2.3 其他制劑

mTOR 抑制劑（西羅莫司、依維莫司）、鞘氨／醇－1－磷酸（S1P）受體激動劑（芬戈莫德、西尼莫德）、抗瘧疾藥（羥氯喹）和中藥制劑（雷公藤多苷、青藤堿、百令膠囊）等，均具有較強的免疫抑制作用。如mTOR 抑制劑可通過結合FKBP12，阻斷轉導和增殖信號通路，從而抑制T 淋巴細胞增殖［17］289－290；S1P 受體激動劑可與淋巴細胞表面的S1P 受體結合，改變淋巴細胞的遷移，減少自身反應性淋巴細胞再循環［27］，但目前暫未被普遍用于irAEs 的管理。

3 結語

ICIs 通過解除腫瘤組織對免疫系統的抑制，增強淋巴細胞的活化及增殖，產生抗腫瘤免疫治療作用；irAEs可見于全身各器官。免疫抑制劑作用于免疫相關靶細胞或信號通路，可抑制異常激活的免疫系統，使irAEs 處于可控水平，從而保障ICIs 臨床使用的安全性，提升腫瘤患者的生存質量。