伏立康唑群體藥物代謝動力學研究進展*

高泉源，吳麗芳，黃燕愉，卓雙塔

（廈門醫學院附屬第二醫院藥學部，福建 廈門 361021）

伏立康唑（VRC）為三唑類抗真菌藥物，是防治侵襲性曲霉菌感染的首選藥物［1－2］，但其治療窗窄，易發生肝功能損傷、視覺障礙、神經毒性等藥品不良反應，需進行用藥藥物監測［3－4］。群體藥物代謝動力學（簡稱群體藥動學）［5］結合經典的藥動學基本原理和統計學方法，研究藥物在體內代謝過程的群體規律，定量考察群體中影響血藥濃度特定（固定或隨機）的效應因素，得到群體藥動學參數及個體間參數的變異性，以指導臨床個體化給藥。在此，對VRC 現有群體藥動學模型進行歸納與分析，總結其藥動學影響因素，為建立本地區VRC群體藥動學模型及其個體化用藥提供依據。

1 文獻檢索方法

以“Vroiconazole”“population pharmacokinetic or ppk or non－linear mixed effect”“伏立康唑”“群體藥代動力學”“非線性混合效應模型”等為關鍵詞，檢索PubMed及Web of Science、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統等，納入自建庫起至2020 年3 月國內外公開發表的VRC 群體藥動學模型的文獻研究，排除無最終藥動學模型和重復發表的文獻。

初步檢索出37 篇文獻，經過篩選最終納入14 篇，研究對象可分為侵襲性真菌感染患者、移植和免疫缺陷患者、肝功能不全和肝硬化三類疾病患者。詳見表1。

表1 各臨床研究的協變量和最終影響因素Tab.1 Covariates and final influencing factors of each clinical study

2 侵襲性真菌感染患者

共搜索到6 篇文獻［6－11］，患者均為成人。

PASCUAL 等［6］收集505 份血樣，以一室線性為基礎模型，擬合患者基本情況，發現Ⅲ度膽汁淤積，堿性磷酸酶（ALP）或γ－谷氨酰轉肽酶（γ－GT）超過20 倍正常值上限會影響VRC 的清除率。該研究未采集到患者的CYP2C19 基因型，故無法判斷其對VRC 清除率的影響。

WANG 等［7］收集406 份血樣，以一室線性為基礎模型，擬合患者基本情況、生理生化指標、CYP2C19 基因型、合并用藥等，發現年齡、CYP2C19 的慢代謝（PM）基因型及ALP 水平影響VRC 的清除率。CYP2C19 超快代謝（UM）基因型患者的VRC 血漿谷濃度均值顯著低于快代謝（EM）基因型和中間代謝（HEM）基因型（P＜0.05），但UM 基因型未在最終模型中保留，考慮可能與其樣本量較小（3 例）有關。在合并用藥方面，阿奇霉素可顯著降低變異系數，但反向剔除時未篩選出來。

LIU 等［8］進行Ⅲ期臨床試驗，采用前瞻性、隨機、對照、雙盲試驗，對比VRC和阿尼芬凈療效的同時，建立了兩者的群體藥動學模型。納入了靜脈用VRC 患者305 例、血樣899 份，口服VRC 患者血樣66 份。該研究中納入了體質量、體質量指數、年齡、種族和CYP2C19基因型，從治療藥物濃度來看，隨著年齡的增加及聯用CYP2C19 酶抑制劑奧美拉唑和氟康唑，VRC 暴露量增加，但最終年齡、奧美拉唑和氟康唑均未被篩選出來。

王檸檸等［9］回顧性分析了86 份血樣，納入患者基本情況、生化指標、合并用藥等，發現年齡和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）是VRC 清除率的影響因素，年齡越大清除率越低，ALT 水平越高清除率越高，與ALT 水平越高時肝功能越差，VRC 的代謝越弱，清除率應該越低的認知相悖，有待進一步研究。該研究未能收集到患者的CYP2C19 基因型，無法考察其對VRC 清除率的影響。

CHEN 等［10］以一室線性模型為基礎，考察重癥肺炎患者基本情況及合并用藥、CYP2C19 基因型等協變量的影響，發現直接膽紅素為VRC 清除率的影響因素。該研究中未發現CYP2C19 基因型影響VRC 清除率，考慮與相應數據較少有關。

KIM 等［11］納入93 名健康志愿者和100 名受試者，共收集1 828 份血樣，以三室模型為基礎，考察患者基本情況、CYP2C19 基因型等協變量的影響，發現CYP2C19 基因型、體質量和Ⅲ度肝功能不全均可影響VRC 的清除率，其中PM 基因型患者的清除率（21.5 L／h）較EM 基因型患者（45.3 L／h）下降53%。Ⅲ度肝功能不全患者（100 例患者中有6 例）清除率較肝功能正常者下降47%。建議根據CYP2C19 基因型制訂VRC 的初始劑量，同時根據肝功能調整劑量。該研究的優點是納入人群均取得了CYP2C19 的基因型，同時獲得密集性健康人群的血樣，在建立穩定基礎模型的基礎上，充分考慮CYP2C19、體質量、肝功能等對VRC 清除率的影響。

綜合分析6 項研究發現，CYP2C19 基因型、肝功能指標（膽汁淤積、ALP、ALT、直接膽紅素等）、體質量和年齡是VRC 清除率的影響因素，但并未發現合并用藥影響VRC 的清除率。WANG 等［7］和KIM 等［11］的研究均取得了患者的CYP2C19 基因型，且均篩選出了CYP2C19基因型為影響VRC 清除率的協變量。LIU 等［8］也獲得了大部分患者的CYP2C19 基因型，但最終并未發現其影響VRC 的清除率，考慮可能與有25%以上CYP2C19基因型缺失有關。故侵襲性真菌感染患者在考察VRC清除率的影響因素時，需盡可能多地獲得CYP2C19 基因型。不同研究中篩選出ALP、ALT、Ⅲ度膽汁淤積、直接膽紅素及Ⅲ度肝功能不全等肝功能指標，肝功能可能影響VRC 的清除率，但單一的肝功能指標并未被穩定篩選出來，可考慮使用綜合性的肝功能指標來替代肝功能的各個指標。WANG 等［7］、王檸檸等［9］均發現成人患者人群的年齡影響VRC 的清除率。

3 移植和免疫缺陷患者

共搜索到6 項研究［12－17］，其中1 項研究對象為患 兒［14］。HAN 等［12－13］對13 例肺移植患者［12］、13 例肝臟移植患者分別建立了群體藥動學模型。在肺移植患者中發現，肺纖維化患者VRC 的生物利用度較無纖維化患者明顯降低；VRC 的生物利用度在肺移植患者中明顯降低，在移植術后逐漸增加；最終發現肺纖維化、移植術后時間和體質量是VRC 清除率的影響因素。在肝臟移植患者中，泮托拉唑、種族和ALT 是影響藥動學的參數，但最終未被篩選出來。VRC 清除率在移植術后持續降低，1 周后保持穩定。隨國際標準化比值（INR）的升高，VRC 清除率降低。故最終篩選出影響VRC 清除率的協變量只有INR和移植術后時間。

MUTO 等［14］進行的Ⅱ期臨床試驗對來自6 個中心的日本免疫功能不全兒童（2～15 歲）建立了群體藥動學模型，發現年齡和體質量是VRC 清除率的影響因素，但該研究中并未篩選出CYP2C19 基因型這個協變量。

LI 等［15］對腎移植患者的研究中剔除了聯用異煙肼和利福平的患者，同時未收集相關基因型、移植術后時間等協變量，以一級一室為基礎模型建立VRC 群體藥動學模型，發現白蛋白對VRC 清除率有影響，術后常規聯用質子泵抑制劑（PPI）、免疫抑制劑、糖皮質激素等未影響VRC 清除率。

LIN 等［16］的研究收集了腎移植患者的342 份血樣，納入性別、年齡、體質量、常規生化指標、移植術后時間、CYP2C19 基因型、合并用藥等協變量，最終篩選出CYP2C19和移植術后時間為VRC 清除率的影響因素。

CHEN 等［17］收集造血干細胞移植患者的121 份血樣，納入患者基本情況、肝腎功能、合并用藥、CYP2C19基因型等協變量，以一室線性模型為基礎模型建立VRC 群體藥動學，發現CYP2C19 基因型和聯用嗎替麥考酚酯影響VRC 的清除率。

6 項研究中，3 項納入CYP2C19 基因型協變量，最終僅2 項篩選出CYP2C19 基因型，另1 項未篩選出來，考慮與納入病例數較少（21 例）有關；4 項研究發現移植術后時間影響VRC 的清除率，而MUTO 等［14］和CHEN等［17］的研究中未納入該協變量；患兒研究中篩選出年齡協變量，故在考察患兒VRC 藥動學時，需考慮患兒年齡；1 項研究［17］發現有合并使用嗎替麥考酚酯時，VRC的清除率明顯受到影響，但其他合并用藥如PPI、糖皮質激素、免疫抑制劑、阿昔洛韋等均未被篩選出來。

4 肝功能不全和肝硬化患者

YAN 等［18］收集了肝硬化患者的166 份血樣，納入患者基本情況、生化指標、INR、CYP2C19 基因型、合并用藥等協變量，以一級一室模型為基礎模型，建立VRC群體藥動學模型，發現血小板計數是影響VRC 清除率的協變量。擬合時發現肝功能不全患者VRC 的清除率明顯減低。INR、膽紅素和CYP2C19 基因型等作為反映肝臟功能的指標，未能篩選出來，考慮可能由于肝硬化患者肝細胞損傷嚴重，這些指標的變化已不顯著。而血小板水平在肝硬化時的變化更顯著，故最終被篩選出。

REN 等［19］分析了肝硬化患者的383 份血樣，擬合相關協變量，最終得出Child－Pugh 分級為B 級或C 級，以及CYP2C19 基因型為影響VRC 清除率的因素。最終發現，應以肝功能的綜合指標，而不是單獨考慮轉氨酶、膽紅素等單一肝功能指標進行評估。

VRC 本身可導致肝功能損傷，故臨床較少用于肝功能不全和肝硬化患者，故該人群的群體藥動學研究較少。兩類患者肝功能受損，經肝藥酶CYP2C19 代謝途徑減少，而2 項該人群VRC 的群體藥動學研究中有1 項發現CYP2C19 基因型影響其清除率，說明影響VRC 藥動學的參數中應充分考慮到CYP2C19 基因型，還發現肝功能的綜合指標才是真正影響VRC 清除率的因素［19］，與前述侵襲性真菌感染患者VRC 群體藥動學研究結果一致。

5 VRC 群體藥動學影響因素

VRC 主要經肝臟細胞色素P450 同工酶代謝，既往研究顯示，CYP2C19 基因多態性可能影響伏立康唑的藥物濃度［20－21］。本文獻調研中納入的6 項研究也得出CYP2C19 基因型是影響VRC 的藥動學因素的結論，且亞裔人群中CYP2C19 基因型的比例為15%～20%。尚未發現肝臟細胞色素P450 酶中的CYP2C9和CYP3A4酶的基因多態性對VRC 的代謝存在個體差異，故應重點考察P450 酶中的CYP2C19 基因型多態性對VRC 藥動學的影響。

VRC 在肝臟代謝，代謝程度受肝功能影響。6 項相關研究中，肝功能正常、異常各1 項研究的患者中得出綜合的肝功能指標影響VRC 藥動學的結論，其余4 項肝功能均正常患者的研究中分別發現膽汁淤積、ALP、直接膽紅素、ALT 等單一的肝功能指標影響VRC 藥動學。肝功能為肝臟功能的綜合性指標，在篩選藥動學參數時，如肝功能已出現異常，單一的指標已不能被篩選出來，需考慮以肝功能的綜合指標進行考察。

移植和免疫抑制患者中，移植術后時間，機體恢復，伏立康唑的代謝和排泄逐漸改變，勢必對VRC 的藥動學產生影響。

患兒隨年齡的增長，機體功能不斷完善，對藥物的代謝也發生改變。納入的1 項兒童研究中發現，年齡是VRC 藥動學的影響因素，隨著年齡的增長，VRC 的代謝程度逐漸增加并最終趨于穩定。故兒童患者需考慮年齡對VRC 代謝的影響。

合并用藥方面，僅1 項造血干細胞移植患者研究中發現合用嗎替麥考酚酯影響VRC 的代謝，未發現其他合并用藥對VRC 代謝的影響。一些肝藥酶抑制劑（如奧美拉唑、氟康唑等），在正向選擇時被篩選出，但在最終模型中未能被納入，考慮可能與其他研究中聯用藥物的例數一般較少有關，未能發現其影響規律，有待進一步研究。

不同人群VRC 群體藥動學影響因素大體一致，略有不同。考察時均須納入CYP2C19 基因型、綜合的肝功能指標、年齡、體質量等協變量，移植或免疫缺陷患者，聯用嗎替麥考酚酯時也應考慮在內，且需考慮移植術后的時間。故在建立本地區人群VRC 群體藥動學研究時，需充分納入這些協變量，以便全面擬合VRC 的藥動學參數。