表皮生長因子受體－酪氨酸激酶抑制劑心臟毒性文獻分析*

郭柳青，羅 敏，占 美

（四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041）

中國2015 年新發肺癌超過70 萬例，死亡超過60 萬例，死亡率83%，占當年中國癌癥死亡總數的21.7%［1］。肺癌也是全球最常見的癌癥種類，全球2018 年肺癌死亡人數超過170 萬［2］，占癌癥死亡總數的18.4%［3］（位列癌癥第一），美國預估2021 年新發肺癌235 760 例，死亡131 880 例［4］。約85%的肺癌病例被診斷為非小細胞肺癌（NSCLC），發現時通常處于晚期［5］。

具有表皮生長因子受體（EGFR）激活突變的腫瘤對EGFR－酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）［6－8］敏感。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）［9］和中國臨床腫瘤學會（CSCO）［10］相關指南指出，EGFR－TKIs 是具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC 的標準一線治療藥物，可改善緩解率（RR）、進展時間和總生存期（OS）。EGFR－TKIs目前有3 代藥品，第1 代有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第2 代有阿法替尼和達克替尼，第3 代有奧希替尼和阿美替尼。EGFR－TKIs 重要毒性包括特征性皮疹、腹瀉、罕見的間質性肺炎等，盡管心臟毒性較少見但更嚴重，且難在早期被診斷出。

EGFR－TKIs 的心臟毒性作用范圍從無癥狀的QT間期延長到左心室射血分數（LVEF）降低，以及癥狀性的充血性心力衰竭（CHF）、急性冠狀動脈綜合征和心肌梗死（MI）。不同的心血管不良事件也提示不同EGFRTKIs 對心臟的毒性作用位點不一致。因為在多數臨床試驗中均未監測其心臟毒性，故該類藥品不良反應（ADR）發生率目前未知。臨床試驗中，外周水腫為常見ADR，發生率高達66%［11］，它可能是由心臟功能障礙的一種表現，也可能是疾病本身的臨床表現，若要確定是心功能異常所致，還需更多的心臟相關影像和生化指標佐證。近年來，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國心臟協會（AHA）等［12－13］的腫瘤心臟毒性指南提及靶向藥物對心血管的影響，列舉了蒽環類藥物、曲妥珠單抗、VEGF－TKIs 及ABL－TKIs 等。DEGENS 等［14］對460 例Ⅲ期NSCLC 患者的心血管事件進行了研究，認為使用吉西他濱、依托泊苷或長春瑞濱等化學療法結合放射治療（簡稱放療）的患者，1／3 治療后5 年內發生新的心臟事件，但目前對EGFR－TKIs 致心臟毒性的研究和報道卻不多。目前，EGFR－TKIs 的作用機制和ADR 正處于階段性的臨床研究中。在此，通過檢索并分析國內外有關EGFR－TKIs 心臟毒性ADR 的個案報道，為臨床安全用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

診斷標準［6－7］：具有典型的臨床癥狀、體征、影像學診斷、活檢免疫組化結果確證，EGFR 基因突變。

納入標準：研究類型為個案報道；研究對象為確診的NSCLC 患者。患者給予EGFR－TKIs，性別、年齡、原發疾病、用藥情況及心臟毒性發生時間、臨床癥狀、實驗室檢查結果、轉歸等資料相對完整。

排除標準：未說明心臟毒性可能由EGFR－TKIs 藥物引起；缺少上述納入標準中2 項以上信息；重復報道；綜述性文獻。

主要結局指標：1）心臟毒性，如暴發性心肌炎、生物假體瓣膜發炎、急性心肌梗死、心絞痛、病態竇房結綜合征、急性心肌梗死、心力衰竭和QT 間期延長等；2）自動離院或死亡；3）心臟功能障礙緩解或恢復隨訪。

1.2 文獻檢索

在PubMed 及Embase 等數據庫中進行主題詞和自由詞檢索，以“gefitinib”“erlotinib”“icotinib”“afatinib”“dacomitinib”“osimerinib”“azd9291”“almonertinib”“heart”“cardio”“heartfailure”“heart dysfunction”“myocarditis”“atrial fibrillation”“arrhythmia”“qt interval”等為檢索詞；在中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據庫（WanFang Data）檢索，以“吉非替尼”“厄洛替尼”“埃克替尼”“阿法替尼”“達克替尼”“奧希替尼”“奧西替尼”“阿美替尼”““心臟”“心血管”“心臟毒性”“心肌炎”“心衰”“心房顫動”“心律失常”“QT 間期”等為檢索詞。檢索時限為自建庫起至2020 年10 月。同時補充檢索綜述、納入研究的參考文獻。采用EndNote 文獻管理軟件合并檢索結果，并剔除重復文獻，剩余文獻獲取全文后進一步判讀。由2 名研究人員按文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對提取結果，如有分歧則通過協商或求助第3 名研究人員。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取詳細信息。文獻數據提取內容包括研究的基本信息、NSCLC 患者基線信息、研究方法學質量信息、干預措施、結局指標等。

2 結果

2.1 文獻檢索基本情況

共檢索到相關文獻1 029 篇，篩選后最終納入文獻13 篇［15－27］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 The flow chart and results of literature screening

2.2 患者性別與年齡分布

13 例EGFR－TKIs 致心臟毒性病例中，國內1 例，國外12 例。其中，男5 例（38.46%），女8 例（61.54%）；年齡51～85 歲，平均（69.54±9.00）歲，以61～80 歲患者居多（占76.92%）。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布［例（%），n＝13］Tab.1 Distribution of patients′ gender and age［case（%），n＝13］

2.3 發生國家分布

13 例病例分別來自6 個國家，其中以亞洲國家9 例（中國3 例、日本5 例、韓國1 例，占69.23%），美國2 例（15.38%），荷蘭、法國各1 例（各占7.69%）。

2.4 用法用量情況

13 例患者均按指南推薦給予EGFR－TKIs 單藥口服治療，文獻報道均不涉及合并用藥。給藥劑量方面，除了2 例服用奧希替尼未明確記錄、1 例因肝功能損害服用調整至厄洛替尼標準劑量的一半（75 mg／d）外，其余10例均采用EGFR－TKIs 常規推薦劑量。詳見表2。

表2 藥物劑量與心臟毒性發生時間分布（n＝13）Tab.2 Distribution of drug dose and occurrence time of cardiotoxicity（n＝13）

2.5 發生時間分布

13 例患者心臟ADR 發生時間最短為服藥后5 d［19］，最長為用藥42 個月［15］，中位時間約為21 周，用藥7 個月內心臟ADR 發生率較高，有9 例（69.23%）。詳見表2。

2.6 臨床表現

結果見表2。

2.7 治療措施及轉歸

EGFR－TKIs 引發的心臟毒性主要有心律失常、CHF、急性冠狀動脈綜合征、MI 等。

吉非替尼：共4 例病例，其中2 例來自美國［15－16］，2 例分別來自日本［17］和韓國［18］。TRUELL 等［16］報道的病例，服藥4 d 出現嚴重腹瀉，就診后停藥，仍舊腹瀉不止2 d，轉入急診治療，隨后死亡，尸檢結果提示患者死于暴發性心肌炎。LYNCH 等［15］報道的不良事件，患者在服用吉非替尼的第42 個月，出現不穩定型心絞痛，對癥治療予藥物治療并植入藥物洗脫支架，治療6 周后仍存在心電圖改變，且伴LVEF 下降5%～10%，遂停用吉非替尼，2 年后未出現肺癌轉移和進展。YAMAGUCHI 等［17］報道的不良事件，患者來自日本，服用吉非替尼2 個月后，出現急性心肌梗死，暫時停用吉非替尼，待心電圖和實驗室檢查指標恢復正常，重啟吉非替尼治療，并啟用阿司匹林抗血小板治療。SONG 等［18］報道的不良事件，患者來自韓國，置換主脈尖瓣生物假體2 周后開始服用吉非替尼，術后第6 個月出現進行性胸痛和呼吸困難，超聲檢測結果顯示主動脈瓣生物假體有多個結節性病變和異常變性，更換為機械瓣后癥狀緩解。

厄洛替尼：共3 例病例，其中2 例來自中國［19－20］，1 例來自法國［21］。潘小平等［19］報道的不良事件，患者服用厄洛替尼的第5 天出現胸悶、頭暈、氣促癥狀及短暫昏厥，暫停服用厄洛替尼予對癥治療后，癥狀逐漸緩解，心律恢復正常，時隔1 個月，再次服用厄洛替尼，胸悶、心慌、黑、氣促、一過性暈厥等癥狀加重，心率45～54 次／分（最低32 次／分），頻發房性早搏、心房撲動、心房纖顫、竇性停搏及快慢綜合征，遂接受永久起搏器植入術，癥狀改善。DING 等［20］報道的不良事件，患者有30 年的高血壓史，服用厄洛替尼1 個月后，發生急性心肌梗死，立即中止厄洛替尼治療，予藥物對癥治療，8 個月后發生肺轉移。PINQUIé 等［21］報道的不良事件，厄洛替尼初始劑量為150 mg／d，后因肝功能損害逐漸減量至75 mg／d，治療26 個月后，發生CHF，LVEF 自45%降至25%，停止厄洛替尼治療，予藥物加起搏器同步治療，3 個月后LVEF 恢復至45%，肺動脈收縮壓正常，停用厄洛替尼41 個月后，患者依舊隨訪治療。

奧希替尼：共6 例病例，其中4 例來自日本［22－25］，2 例分別來自荷蘭［26］和中國［27］。日本的4 例患者分別在服用奧希替尼的第3 周、第2 個月、第6 個月及第34 周出現CHF。WATANABE 等［24］報道，服用奧希替尼第3 周，心肌標志物腦鈉肽從61 pg／mL 上升到224 pg／mL，停藥5 d 后，心肌收縮力恢復。OYAKAWA 等［25］報道，使用奧希替尼治療34 周時，出現呼吸困難，顏面部水腫，LVEF 降低，肌鈣蛋白T（TPN－T）升高，停藥予速尿，依那普利和卡維地洛治療12 周后，LVEF 未恢復，但面部水腫緩解，紐約心臟病協會心功能分級（NYHA）由病發時的Ⅱ級降至Ⅰ級。BEGUM 等［22］報道，使用奧希替尼的第2 個月，LVEF 下降至24%，停藥14 d 后心肌收縮力恢復。ITO 等［23］報道，奧希替尼治療6 個月后，LVEF下降至19%，立即停藥，并予呋塞米（20 mg，每日1 次）和比索洛爾（2.5 mg，每日1 次），治療后第15 天CHF癥狀緩解，第16 天出院。SCHIEFER 等［26］報道的荷蘭籍患者使用奧希替尼9 個月，出現QTc間隔延長，Ⅲ度560 ms，停藥5 d 后，QT 間期恢復正常，但該患者在停藥2 個月后死于有癥狀的腦轉移。BIAN 等［27］報道的中國患者使用奧希替尼6 個月，因嚴重腹瀉入院治療，院內心電監護發現QTc間隔延長（484 ms），臨床考慮到患者中性粒細胞減少等多個ADR 均與奧希替尼相關性大，暫停使用奧希替尼，入院第3 天發熱（39.1 ℃）、咳嗽咳痰，予抗感染治療，莫西沙星氯化鈉注射液輸注結束后20 min，ECG 監測顯示為尖端扭轉性室性心動過速（TdP），QTc間隔647 ms，且出現短暫性暈厥。立即予補充電解質鎂、鉀和利多卡因緊急治療。此后該患者未復發TdP，91 h 后的心電圖QTc間隔496 ms。3 d 后病情加重，自行出院。

3 討論

3.1 心臟毒性與患者的年齡、性別、國籍的關系

從所收集的病例推斷，EGFR－TKIs 引發的心臟毒性較集中分布在中老年亞裔女性患者，有與使用EGFR－TKIs 的患者群體分布有關。YUANKAI 等［28］研究分析了1 482 例腺癌患者的腫瘤標本，來自7 個亞洲國家和地區，EGFR 突變發生率為22%～62%。EGFR突變是NSCLC 中常見的遺傳變異之一，以東亞人、女性和非吸煙者更常見［29］。由于女性腺癌的發生率高于男性，且EGFR 突變率的性別差異似乎反映了這一點。腺癌發生率的性別差異與EGFR 突變有關的流行病學因素奠定了不良事件發生的性別、年齡基礎。

3.2 心臟毒性發生時間

給予EGFR－TKIs 各個時間段發生心臟毒性的可能相當，可能與藥物上市時間較短、腫瘤患者的生存期等因素有關。因此，建議從開始服藥定期復診，密切監測患者生命體征，加強用藥監護，如有不適及時就診，而長期使用EGFR－TKIs 發生ADR 的情況尚需臨床進一步觀察。

3.3 心臟毒性的臨床表現和機制探討

3.3.1 CHF

CHF 是各種心血管事件的最終結果和各種心臟異常的累積效應，最終導致心功能減弱。誘發CHF 5 例，其中厄洛替尼1 例［21］，奧希替尼4 例［22－25］。在厄洛替尼和奧希替尼治療期間，上述案例均有對CHF 急性發作的癥狀描述，如左心室運動功能減退和LVEF 降低，心肌標志物水平升高，以及出現心包積液等。個別案例的組織活檢結果發現淋巴細胞浸潤和水腫特征［25］。WATANABE 等［24］報道的案例中患者伴有呼吸困難，面部和四肢浮腫，計算機斷層掃描（CT）顯示肺部充血，此案例排除了炎性反應原因，認為奧希替尼通過抑制人類表皮生長因子受體2（HER2）而誘發急性CHF。

目前有明確證據的致心臟毒性的抗腫瘤藥物，其中研究最多的是蒽環類藥物，其次是曲妥珠單抗，作為一種針對HER2的單克隆抗體，曲妥珠單抗治療后發生心臟毒性的可能性比對照藥物高2.45 倍［30］。基于曲妥珠單抗誘導心臟毒性的經驗，發現HER2信號對于維持心臟功能至關重要［31］。同樣，CROSS 等［32］認為與曲妥珠單抗類似，奧希替尼是通過抑制HER2，導致心臟功能障礙。

雖然目前報道的致心力衰竭的EGFR－TKIs 僅奧希替尼和厄洛替尼，但可認為能抑制HER2的EGFR－TKIs，如阿法替尼、達克替尼，也可能有潛在的心臟毒性［33］，臨床在使用時需多關注心血管相關ADR。

3.3.2 心律失常（QT 間期延長）

有2 例患者使用奧希替尼出現QT 間期延長，1 例患者使用厄洛替尼出現病態竇房結綜合征。QT 間期延長定義為3 級不良反應［34］，代表嚴重的臨床問題，因為存在威脅生命的室性心動過速的過度風險，故需中止治療。但停止抗EGFR 治療可能會導致癌癥快速發展。因此，任何中止治療的決定都應仔細考慮，特別是在轉移性疾病中［34］，中止治療可能導致患者癌癥不受控制，發生其他器官轉移，最終走向衰亡。在薈萃分析中，確定奧希替尼治療的QT 延長病例為2%［35］。

另有研究表明，QT 間期延長的機制似乎與PI3K 途徑的抑制有關［36］。QT 間期延長超過500 ms，嚴重心律不齊的風險將顯著增高（比QT 間期正常的人高2.5 倍）。除開EGFR－TKIs 的影響，其他危險因素還包括電解質異常（低鉀血癥），心動過緩及服用其他可能延長QT 的藥物。BIAN 等［27］報道的中國患者正是因為在抗感染藥物的選擇上未考慮潛在ADR 的疊加，導致QT 間期延長加重，最終造成尖段扭轉性室性心動過速。以及患者基礎疾病史（先天性長QT 綜合征）和家族史（心臟性猝死家族史），故了解患者的家族史、既往病史和合并癥能提高對心律失常的重視，提示臨床應關注患者的心電圖變化，避免選擇有延長QT 間期ADR 的藥物。

3.3.3 冠狀動脈病變

本研究中包括服用吉非替尼出現的急性心肌梗死［17］和心絞痛［15］，以及厄洛替尼導致的心絞痛［20］。KANAZAWA等［37－38］對20 例未接受過阿司匹林治療的患者進行的觀察表明，吉非替尼可通過與二磷酸腺苷（ADP）相關的機制激活血小板，也可通過血清中其穩定代謝產物血栓烷B2（TXB2），提高血凝塊形成過程中血小板產生血栓烷A2（TXA2）的能力，從而增強血栓形成的能力。

PULCINELLI 等［39］研究了196 例接受吉非替尼治療的患者，予以阿司匹林（100～330 mg／d）干預，檢測肺癌患者血清中的血小板聚集情況和TXA2在阿司匹林干預下的變化。發現阿司匹林干預后，這些患者基本無花生四烯酸誘導的血小板聚集，表明阿司匹林對血小板環氧合酶1（COX－1）有高度抑制作用。但在這些患者的尿液中TXB2代謝產物11－脫氫－TXB2的水平仍顯著升高。與血清TXB2的水平不同，尿液中11－脫氫－TXB2的水平反映了TXA2的合成發生在全身，表明吉非替尼治療后全身TXA2的合成增加。雖然目前未建立直接的因果關系，但以上研究同樣表明了吉非替尼可能增加心肌梗死的風險。

根據以上研究推測，除刺激血小板中COX－1 介導的TXA2合成外，吉非替尼還可能通過增強非血小板來源的TXA2合成，如通過炎癥和內皮細胞中的可誘導COX－2 途徑。無論采用何種來源，盡管有阿司匹林治療，但持續產生TXA2已成為潛在的心血管危險因素［40－41］。

還有一種觀點認為，吉非替尼可能導致了患者易損斑塊的破裂。表皮生長因子（EGF）是血管平滑肌細胞的一種強大的趨化因子和促分裂原，在的動脈粥樣硬化斑塊中表達增強，并在動脈球囊損傷后介導新內膜形成而被誘導。平滑肌細胞是膠原合成的主要來源，因此對于維持動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的完整性至關重要。已知吉非替尼能抑制EGF 誘導的平滑肌細胞增殖，故EGFR－TKIs 可能損害纖維帽的完整性，使動脈粥樣硬化斑塊更易于破裂［41－43］。

3.4 NSCLC 心血管毒性的早期診斷

NSCLC 患者的治療可能伴有嚴重心血管事件的風險。除了心臟功能障礙和心律不齊，在免疫治療期間，可能會出現特定的新并發癥——自體免疫性心肌炎，必須與急性冠狀動脈綜合征和其他來源的CHF 區別開［44］。同樣在心包積液的病例中，排除腫瘤性疾病本身的進展對此ADR 與藥物相關性至關重要，將決定治療手段［45］。辨別是疾病本身的發展還是藥物的ADR，找到合適處理方法才能避免過早的心血管死亡。

另外，提示心臟功能障礙的指標有生化指標（肌鈣蛋白、腦鈉肽、肌紅蛋白、電解質等）和影像指標（心電圖、超聲心動圖等），明確心血管不良事件的類型需要豐富的心臟病診斷經驗和密切的藥學監護。

3.5 小結

EGFR－TKIs 治療NSCLC 過程中發生心臟毒性發生時刻不可預測，但這類不良事件一旦發生將嚴重影響NSCLC 的治療，直接影響患者的生活質量和總生存期。本研究中收集EGFR－TKIs 致心臟毒性的案例加以討論，為的是提高臨床對該類不良事件的重視。心臟毒性的多樣性讓心臟疾病監測變得困難，而且該類事件的發生頻率相對較低，令人對這種監測的成本效益產生懷疑。但這是必需的，因為對這類并發癥的早識別、早診斷、早干預可以提高EGFR－TKIs 抗癌治療的安全性，提高抗癌治療所產生的益處。