湖北省藥品批發企業冷鏈驗證的不足及關鍵點分析

胡 晶，黃 蕾，金 晶，管昱州，王 靚

（湖北省藥品監督管理局技術審評核查中心，湖北 武漢 430071）

冷鏈藥品是指對藥品貯藏、運輸有冷藏、冷凍等溫度要求的藥品。為保證藥品有效期內的藥效不受儲存溫度影響，需不間斷保持低溫、恒溫狀態，使其在儲存、運輸過程中符合冷藏要求而不“斷鏈”［1－4］。新修訂的《藥品經營質量管理規范》（以下簡稱《規范》）于2013 年正式實施（2015 年進行了修改），全面引進了藥品冷鏈管理，要求經營冷鏈藥品企業必須對包括冷庫、冷藏車、保溫箱在內的冷鏈系統進行驗證。《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》規定，驗證是證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能達到預期目標的活動。通過驗證可確定相關設備的使用方法和設定參數，確保設施設備能安全、有效地正常運行和使用［5－6］。本研究中分析了湖北省藥品批發企業冷鏈驗證現存不足，結合新版《規范》實施7 年來的現場檢查經驗，明確冷鏈驗證過程關鍵點，為藥品批發企業的冷鏈驗證提供參考。現報道如下。

1 藥品批發企業冷鏈驗證對象

藥品批發企業冷鏈驗證對象主要包括冷庫、冷藏車、保溫箱及冷藏箱，詳見表1。驗證應在如下情況啟動：1）設施設備使用前；2）定期（不超過1 年）；3）設施設備停用較長時間（超過3 個月）；4）關鍵項目變更，包括關鍵技術設備、主要零部件的變更等。

表1 驗證對象分類Tab.1 Classification of verification objects

2 湖北省藥品批發企業冷鏈驗證現存問題

2.1 企業參與度普遍不高

目前，湖北省藥品批發企業驗證主要分為自主驗證和委托第三方驗證公司驗證（企業必須參與驗證全過程）。湖北省共有藥品批發企業約720 家，含冷藏冷凍藥品經營范圍的企業約450 家，自主驗證企業約15 家（3.3%），主要為九州通醫藥集團股份有限公司、國藥控股湖北有限公司等大型企業，其余的企業均委托第三方驗證公司驗證。多數企業盲目尋找第三方機構協助驗證，而自身參與度并不高，對驗證過程了解甚少。兩種驗證方式優缺點比較見表2。

表2 自主驗證和委托第三方驗證的優缺點比較Tab.2 Comparison of the advantages and disadvantages between independent verification and entrusted third－party verification

2.2 驗證過程流于形式

因需進行極端天氣驗證，企業驗證時間相對集中，多為夏季或冬季，但第三方驗證技術人員匱乏，導致與驗證企業矛盾突出，湖北省每年有冷鏈第三方驗證需求的企業約435 家，80%以上的企業定期驗證集中在每年7 月至8 月，但市面上主流第三方驗證企業僅5 家，現場技術人員不足50 人，難以滿足短期內大量企業的驗證需求。同時，技術人員水平參差不齊，總體水平不高，組織設計不能結合企業實際特點，使得驗證過程流于形式，千篇一律。

2.3 對《規范》要求驗證項目理解不透徹

雖然《規范》中對冷鏈驗證部分作了明確規定，但多為指導性意見，企業自主發揮空間較大，且藥品批發企業中計量、工程類專業人員相對較少，導致對一些實施細節如如何做好前期準備、如何布點、如何裝箱等環節無法準確把握，存在問題較多。存在的主要問題如下。

冷藏車驗證：1）布點距離門口或側壁太近；驗證設備未置風機下沿或置風機直吹位置。2）制冷風機設定溫度未調節好或車廂未密閉，導致預冷超低溫或不能預冷在較安全的溫度范圍。3）貨物未按裝貨區域堆放，堆放過高，擋住出風口；堆放過低或過疏，未達到滿載比例；堆放過密，影響風循環，導致驗證數據出現偏差。4）開門時未關閉制冷風機。

冷庫驗證：1）將驗證測點布置在禁放藥品區域，如高于出風口或置風機前1 m；驗證設備固定不牢，在驗證過程中脫落。2）冷庫內溫度較高時開門，導致溫度升高過快，溫度超高影響藥品質量；開門角度不對或開門時門簾未放好。3）斷電后開門未做好提醒標識，誤開門導致驗證數據出現偏差。4）數據有效采集時間不符合要求。

保溫箱驗證：1）保溫箱未預冷；冰排凍制、除霜等操作不規范；預冷時間過短，溫度未穩定在2～8 ℃就開始裝箱作業。2）蓄冷劑未均勻配置，化霜時間過長、過短或表面未擦干，導致箱內出現超高溫或超低溫現象。3）開箱驗證過程中未取下保溫箱上方的冰排，不符合實際操作；開箱過早或次數不夠。4）驗證設備直接接觸冰排或箱壁。

3 冷鏈驗證過程的關鍵點

3.1 冷藏車

根據本地區的天氣情況，冷藏車需做極端天氣驗證。冷藏車驗證過程中的主要關鍵點如下。

環境溫度：驗證環境溫度應為當地及配送區域范圍內極端天氣，一般建議高溫應高于32 ℃，低溫應低于2 ℃。

布點操作：布點數量及位置應根據企業冷藏車實際箱體大小和運輸裝載量情況設計。1）冷藏車的布點應選擇在可存儲區域，且應均勻分布，極端溫度下車廂壁溫度易出現溫度偏高或偏低的情況，為防止產生誤差，驗證傳感器及溫控探頭不能直接與車廂壁接觸。2）特殊區域必須布點。特殊區域易出現過冷或過熱情況，應特別關注。冷藏車的特殊區域包括制冷機組送風、回風位置，車門附近，車廂測點終端附近等。3）放置在溫度自動監測系統測點終端位置的驗證用溫度記錄儀應盡可能靠近傳感器，以獲得客觀、準確的數據［7］。4）布點數量應嚴格遵循《規范》要求，每個冷藏車箱體內測點數量不應少于9 個，每增加20 m3增加9 個測點，不足20 m3的按20 m3計算（《藥品經營質量管理規范現場檢查指導原則》）。

預冷：冷藏車在常溫狀態下開啟制冷設備，預冷至規定的溫度，并運行穩定后開始測試，確保驗證過程中均衡測試選取極溫點的準確性。驗證時間及溫度監測應從預冷開始詳細記錄，如預冷時間過長（超過2 h），應對車輛本身硬件設施進行排查，是否存在制冷異常。

滿載裝箱：在開展滿載試驗時，按藥品經營企業日常裝箱情況，滿載率應至少達到70%［8］，并用固定繩固定，裝箱位置應在企業實際藥品擺放區域。

開門操作：為控制廂體溫度，冷藏車可在車門口安置門簾進行保溫，開門作業時，應全開車門，開門時開啟門簾一角，快開快關，開門作業過程中應關閉制冷機組，防止尾氣對藥品產生污染，同時，驗證中應測試最長開門時限，根據企業實際需要進行多次開關門測試。

斷電操作：冷藏車在滿載狀態下，關閉制冷設備進行保溫時限測試（測試中不可開門）。

驗證時長：采集時間間隔應符合要求。數據采集時間必須連續超過5 h，同時根據企業運輸半徑，如超過5 h應延長數據采集時長至實際需要，采集過程中應考慮燃油耗盡的極限情況，運輸半徑以銷售配送范圍為準。

3.2 冷庫

批發企業冷庫多為庫中庫，外環境幾乎為陰涼或常溫，一般不會出現極高溫情況。因此，冷庫驗證時，環境溫度要求不高，冷庫布點操作、滿載裝箱和開門作業關注點與冷藏車類似，但需注意下述其他關鍵點。

斷電：在開展斷電驗證試驗時，應確保斷電不影響藥品安全，并做好狀態標識。若冷庫中儲存有藥品，必須確保有專人守候，不可因驗證斷電的狀態導致人為溫度超標，為保證庫內藥品質量，溫度為7.5 ℃左右時應立即恢復制冷。同時，針對疫苗等重點品種，提前配備相應數量的保溫箱和冰排，發生異常情況時，及時將藥品轉移至保溫箱。此外，可根據斷電保溫時長同步確定企業備用電源或發電機啟動的極限時間，并在《冷鏈藥品應急預案》中明確。

開門：在開門驗證時，全開庫門，記錄門口周圍溫度的變化，門口半徑0.5 m 內不堆放藥品。

驗證時長：庫房空調或制冷系統溫度控制參數應符合設定，要求數據有效持續采集時間應不短于48 h；冷庫性能確認數據采集的間隔時間不得超過5 min。

根據對比不同年度驗證結果，確定冷庫制冷及保溫效果的損耗，以此推算冷庫壽命。以冷庫溫度的偏差、均勻度、波動度來判斷冷庫整體溫度的均衡情況，若溫度偏差、均勻度、波動度不超過±3 ℃，則說明該冷庫溫度均勻性、穩定性良好。

3.3 保溫箱

保溫箱運輸時主要放置于普通廂式貨車或冷藏車中，運行環境為室溫或冷藏環境，企業可根據實際情況選擇合適的天氣進行驗證，一般建議在高溫天氣下進行驗證。保溫箱驗證過程中的關鍵點主要包括如下幾點。

驗證前準備是否充分：使用前驗證，可根據廠家提供的參考數據，如蓄冷劑預冷時長、釋冷時長、蓄冷劑的規格等，做好驗證準備，提高驗證成功率。

蓄冷劑：在驗證前，蓄冷劑需冷凍超過24 h 才可使用，驗證時將蓄冷劑從冷柜內取出，在不同環境溫度下進行化霜，化霜時長根據環境溫度高低確定，一般蓄冷劑表面出水珠或表面溫度在0～3 ℃時即可裝箱。

布點操作：驗證布點探頭時注意與箱壁的距離，建議不短于3 cm。

裝箱：裝箱須在冷庫內完成，蓄冷劑應豎直平鋪，不能疊放或堆放，保證箱體內的溫度均勻；裝箱最大容量應與平時一致；蓄冷劑與藥品應用熱傳導性能較好的隔離板隔離，不能直接接觸，防止車輛顛簸時位置變化而直接接觸藥品，造成藥品凍結。裝箱完成后應立即將保溫箱拿出冷庫，放在發貨區或配送車輛上，避免因冷庫溫度較低，降溫速度過快而超下限。裝箱完成后，觀察0.5 h 的數據走勢，若短時間降溫太快，則可能是冰排釋冷程度不夠，若降溫緩慢，企業配送時間過長，可能無法滿足企業最長配送時長。

開箱：開箱次數應與平時經營運輸中的最大開箱次數相符。因每次開箱的過程實際操作很短暫，開箱時間應以“秒”為單位計算。

驗證時長：采集時間間隔應符合《規范》要求，對最長保溫時長進行驗證，同時可根據企業運輸半徑，確定驗證數據采集時長，確保驗證時長滿足運輸需要。

3.4 驗證注意事項

藥品批發企業冷鏈驗證分為制訂驗證方案、實施驗證、分析數據出具驗證報告，各環節在實施過程中還有如下注意事項。

1）驗證準備。驗證實施前應根據企業驗證計劃確定項目驗證類型，明確驗證方案，驗證過程中要嚴格按方案進行，針對特殊情況，要制訂應急預案；驗證方案、驗證報告中須具體明確每個項目的可接受標準。

2）驗證委托第三方機構進行，第三方單位應為具備能力的專業驗證機構。

3）驗證過程中所使用的溫度記錄儀應經法定計量機構校準，且在有效期內，驗證過程中應拍攝現場圖片，驗證用溫度記錄儀校準證書及照片作為驗證報告的必備附件。溫度監測系統探頭安裝位置應為驗證確定的點位。

4）偏差分析。如驗證不能一次成功，應進行調查分析。驗證實施過程中必須能夠通過數據分析來判斷設施設備的運轉狀況。對存在的設備故障、參數設置不適宜、布局或擺放不合理、操作不規范等問題，須現場進行調整、處理后進行再測試，直至達到使用目標條件。

5）設備購置時間。因上述設備驗證項目中有“監測系統配置的測點終端參數及安裝位置確認”，相關設備如在溫濕度系統驗證后購置，應重新進行溫濕度系統驗證。

6）如企業需經營特殊溫度范圍要求的藥品，驗證過程中的溫度設置應嚴格按藥品儲存所需的溫度條件進行控制。如產品說明書顯示儲存溫度控制范圍為2～5 ℃，驗證時，開門及保溫效果評估等項目設定溫度不應高于5 ℃。

7）體系文件的修訂。企業操作規程應嚴格根據驗證結果進行制訂，如溫控參數設置、開門要求、開箱次數與時間、保溫最長時限、運輸最長時間等，風險預案制訂應急時間應與保溫時限相符，制度修訂的時間應在驗證后。

4 小結

藥品批發企業應根據相關驗證管理制度形成驗證控制文件，包括驗證方案、報告、評價、偏差處理和預防措施；驗證活動應按預先確定和批準的方案實施，驗證報告應經審核和批準，驗證文件應存檔；企業應根據驗證確定的參數及條件，正確、合理地使用相關設施設備。同時，應增強意識，嚴格遵循《規范》要求，結合企業實際情況，以嚴謹的態度、嚴格的標準實施驗證，建議有條件的企業自行探索驗證，若確實有困難，可委托第三方驗證，但必須參與驗證全過程，逐年提高驗證水平，以保障驗證結果的準確性，從而確保藥品在經營環節的質量安全。