到底什么是一款好藥？

信娜

“能解決什么臨床問題？”

這是一款新藥第一時間必須回答的問題，也是2021年7月，國家藥監局藥審中心發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》，提出的明確要求。

此稿被稱為“藥物指南”，甫一推出，多家醫藥上市公司股價應聲而落。

一位接近藥監系統人士有自己的理解，“新藥研發市場確實蓄積了一些泡沫和風險，指南只是叫醒了一些還在裝睡的人，該醒醒了。”

什么藥才是一款好藥，藥企還需要解決哪些問題，未來中國新藥研發行業將如何發展？我們和這位接近藥監系統人士聊了聊，試圖了解監管部門制定政策背后的考量，以及對中國新藥研發環境的思考。

什么是臨床價值？

從患者的角度，批準上市的藥應該一個比一個好，好體現在更有效、更安全、更便利或更可及，就是臨床價值。但也看到一些對患者不利的現象出現。

比如，有的企業，拿著很多年前做完的臨床試驗結果，現在來申報。這個藥在當下可能臨床價值會很有限。

到底什么是藥物的臨床價值，此時審批人和企業會有很大分歧。之前了解到的一個情況是，審批團隊認為，“你的產品臨床價值有限。”企業會說，“我的產品臨床試驗做完，結果是陽性，你憑什么不批。”專家中間也有很多分歧，有一些參與了臨床試驗的專家，他的意見也許不客觀。

企業當然都會覺得自己的產品好，而忽略產品的一些缺陷。比如原來定位是me-better的藥，最后在臨床上沒有體現出優勢。比如，對原來的化合物做了優化，但療效和安全性都差不多，甚至還差一些。

這時，需要將到底什么是臨床價值，客觀、公平、系統地闡述出來，審評中心現在相當于把這個導向拋出來，讓大家理性評估臨床價值，對一些已經明顯臨床價值有限的項目進行取舍。也許有一些企業能夠承擔壓力和風險，堅持做完試驗后，如果自己不滿意試驗結果就不去斡旋，自動放棄。

這樣形成一種良性循環，對整個制藥產業是有幫助的。

外界對某類藥物的感受也許只是一些數字，比如抗腫瘤藥物PD-1。然而，企業和監管部門的感受很直接，競爭異常慘烈，千軍萬馬過獨木橋。兩方都頂著很大的壓力。

審評審批制度改革前，有的企業拿到臨床批件去“忽悠”投資，不是真正為了去做這個藥;有的企業拿到批件以后，也不知道下一步該怎么做。還有的產品已經做出一些數據，提示繼續做下去意義不大，但還是不放棄，并開始找接盤，原因是企業對臨床價值沒有準確判斷，或對行業環境前景的錯判。

一旦進入一個賽道了，勸誰放手都不容易，因為前面大量的資金已經投入進去了，如PD-1賽道就是如此。另外，還得具備研發出的產品如果臨床價值有限，即便是“陽性”結果也無法通過的遠見。

這就需要提醒企業關注風險，從立項層面就要保持理性和前瞻性——預期臨床價值有限或者臨床優勢前瞻性不足的產品就不要投了。已經有企業都在開展的試驗，如果預期臨床價值有限，要大膽壯士斷臂，因為國際成熟研發環境一直是stop earlier，stop cheaper（早停早止損），相當于資源優化。這樣做出來的藥臨床價值高，也更有競爭力。

如此一來，就不會有一個疾病有十個同類產品上市的情形，如果十幾個藥去競爭一個適應癥，所有企業都可能會為了求快，而犧牲質量、降低標準，形成內卷。

臨床試驗標準不會降低

臨床試驗的標準，一旦升高就不會降低。

藥品監管部門批藥的標準也越來越明確——藥監不控制一個疾病最多批多少個藥，但在相同時期會采用相同標準去審批。

現在國內的情況是，明明臨床上已經有更好的藥物，但企業在做臨床試驗的時候，還想和療效差的藥物比，因為這樣更容易比贏。以臨床價值為導向的指南，雖然沒有說新藥研究必須和最好的藥去比，但也讓大家產生了，和誰比能體現自己產品臨床價值的思考。

在國內，現在懂得進退的企業還不那么多，它們的壓力太大了，可能拿不到下一個節點或者產品不上市，這個企業就沒了。

然而，這就像吃飯一樣，已經吃上精糧了，不太可能回過頭去再吃野菜，必須為患者和參加試驗的受試者考慮這個問題。

如果一個適應癥只有進口藥，藥監部門通常不會要求其他國產藥品的臨床試驗去和進口藥頭對頭，這個門檻對現在的中國藥企來說太高了。

但如果在這個領域的治療里，已經有國產藥品了，并且是廣泛應用的，那下一步就要考慮提高臨床價值。相當于賽跑，已經有人跑到了終點，是否還允許剛到跑道上的人起跑，尤其是賽道上已有很多選手的情況下。如果允許，標準就會無休止地降下去，上市的藥物質量和療效將無法得到提升。

在這方面，藥監部門的態度很堅決，也得到了臨床專家和醫生們的認可——臨床專家總做相似的臨床試驗，也會覺得沒價值。對受試者來說，參加一個臨床試驗，對照組是當前比較差的治療，這也不符合倫理，如果對照組是當前最好的治療，而試驗組可能更好或者不差，那藥監、醫生和患者都歡迎這樣設計的試驗和藥物。

其實以前也是有標準的，然而有時門關的不夠徹底，或者沒有經驗的企業不了解，重復相同的錯誤。部分企業抱有一種錯誤的預期，覺得“別人都是這樣做對照的，我也可以”。它們沒有考慮到的是，臨床實踐的變化——已經批準了這么多有效藥物，為什么要和最差的比？有時是心存僥幸，覺得這個要求不會落在我身上。

這次藥物指南，把這個點明確地提出來，而且是以患者的角度出發，是非常有價值的。企業要么需要更加具有前瞻性的布局，要么就更快速地推進項目，進行差異化研發。如果這個適應癥已經沒價值了，就去做其他還可能有價值的，也能優化新藥研發資源。

新藥研發大洗牌

以前，不存在這么多藥物扎堆去做臨床三期的情況。自藥品審評審批改革改變了臨床試驗的批準方式，從審批制改為默示許可，這極大釋放了臨床研發空間，就像現在大家都可以去讀書，很多人都可以考大學一個道理。

我從藥監部門了解到的一個情況是，今年初有企業曾經溝通，提出要做肺癌的一線治療。企業得到的回復是，現在已經批了這種適應癥的進口產品，也有國產產品。臨床試驗還要去和化療比，這個設計沒有被接受。

如果開展一個預期臨床價值有限的臨床試驗，對企業來說風險很大。三期臨床試驗理論上是按億投入的，一例受試者，如果按照50萬元來計算，一個臨床試驗含400例受試者，整體成本就有2億元。

新藥想要過審，要回答為患者帶來了什么，解決了什么問題。如哪種疾病，哪個階段，對比已有的藥物，有什么優勢，解決了什么問題，綜合來看這款新藥有多大臨床價值。

企業通過科學研究和試驗數據提供了一個高價值的藥物。比如說比現在療效最好的藥，效果更好;或者療效和它差不多，但更安全或者更方便，如原來一周用一次，現在可以做到一個月一次，都是臨床價值。

這個臨床價值是主要監管國家的普遍共識，相對成熟的監管環境，企業會自覺遵照這個原則。

未來大部分國內藥企還是要先做國內市場，其中的尖子生才有機會去國際上PK。醫藥行業沒辦法一口吃成胖子，需要一個有經驗的團隊，不是單靠某個領域的科學家就可以做出藥來。經驗還包括研究、轉化、申報和跟各國監管機構打交道等。

現在激烈的研發競爭，和與國際接軌的審評理念都讓企業感受到了壓力和挑戰。我了解到的一個情況是，有時藥品監管部門提出一個臨床試驗的要求，有些企業是想做，但真的是含著淚說做不到。

國內藥企正處在一個大洗牌階段。現在標準已經非常明確，競爭會更激烈。隨著政策環境變化，所有的藥企先是能夠活下去，然后有不同的產品進入關鍵賽道。幾個大的藥企已經有一定規模，也許能夠一直走下去。

臨床批件一點都不高大上，臨床價值才是硬道理。對于初創企業，理想情形是研發出具有臨床價值的產品，或者獨立研發，或者與他人合作或被收購。

未來研發監管環境，以及現在的科創板上市規則，創新力不足的企業難以脫穎而出，較難誕生醫藥初創獨角獸企業。當然，企業更需要合理的利潤維持穩定的投入。

醫藥科技領域，歐美仍然走在前列，國內要步調一致，投資也應更加理性，提高醫藥科技公司的核心競爭力。希望整體環境更利于產業良性循環，為中國“健康2030”做好鋪墊。