血漿同型半胱氨酸與老年癡呆癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

張治華　張馳　徐家庭　劉文君　程建貞　祝云龍

[關(guān)鍵詞] 癡呆癥;老年人;同型半胱氨酸;認(rèn)知功能

[中圖分類號] R749? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0017-04

Research on the correlation between plasma homocysteine and cognitive function in patients with Alzheimer′s disease

ZHANG Zhihua? ?ZHANG Chi? ?XU Jiating? ?LIU Wenjun? ?CHENG Jianzhen? ZHU Yunlong

Department of Geriatric Psychiatry， The Third Hospital of Quzhou， Quzhou? ?324000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between plasma homocysteine （Hcy） and cognitive function in patients with Alzheimer′s disease. Methods Patients with Alzheimer′s disease admitted to our hospital from February 2017 to February 2019 were selected as the case group （n=100）， and people undergoing health examination in our hospital during the same period were selected as the control group （n=100） according to the principle of matching age and gender. Meanwhile， the case group was divided into the hyperhomocysteinemia group and the non-hyperhomocysteinemia group. The differences of general clinical data between groups were compared， and the impacting factors of patients′ cognitive function were analyzed by univariate Pearson correlation analysis and multivariate linear regression equation. Results The total score of mini-mental state examination （MMSE） in the case group was significantly lower than that in the control group， and the levels of triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and plasma Hcy were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared with the non-hyperhomocysteinemia group， the scores of orientations， recall， memory and total score of MMSE scale in the hyperhomocysteinemia group were lower， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Meanwhile， there were no statistically significant differences in the scores of attention， calculation and language ability between the two groups （P>0.05）. It was shown by Pearson correlation analysis that the total MMSE score was negatively correlated with TG， LDL-C and Hcy （P<0.05）. It was showed by multivariate linear regression equation analysis that Hcy was negatively correlated with MMSE score （P<0.05）， and TG was also negatively correlated with total score of MMSE scale （P<0.05）. Conclusion The abnormal increase of plasma Hcy is common in patients with Alzheimer′s disease， which may be an independent risk factor for cognitive dysfunction.

[Key words] Alzheimer′s disease; The elderly; Homocysteine; Cognitive function

隨著我國社會老齡化速度的加快，老年癡呆癥（或稱之為阿爾茨海默病）發(fā)病率近些年有了大幅度的增加，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，癡呆癥在60歲以上的老年人群中的發(fā)病率約為4%～9%，在高齡者（≥80歲）中甚至達(dá)到20%[1]。老年癡呆癥患者主要的臨床表現(xiàn)為記憶衰退、精神功能異常、認(rèn)知功能障礙、日常生活自理能力差等，患者遭受極大的身心痛苦，對患者生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)狀況造成嚴(yán)重影響[2]。相關(guān)研究表明，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）屬于一種半胱氨酸、蛋氨酸代謝后所生成中間產(chǎn)物（含硫氨酸），既往的研究證實，高水平Hcy能導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，粥樣斑塊形成，目前被認(rèn)為是心腦血管疾病發(fā)病的獨立危險因素[3]。近些年的研究認(rèn)為，Hcy水平增高可對神經(jīng)系統(tǒng)造成毒性作用，且老年癡呆癥患者中高Hcy血癥檢出率顯著高于健康正常人群[4]。高水平Hcy是否參與了老年癡呆癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生目前雖有報道，但并未其發(fā)生機(jī)制尚不明確。本研究探討了血漿Hcy與老年癡呆癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2019年2月我院收治的老年癡呆癥患者100例為研究病例組，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）年齡≥60歲，老年癡呆癥診斷符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（DSM-Ⅴ）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）納入前未接受任何抗精神病如抗膽堿類藥、未服用過影響維生素B12、葉酸等代謝的藥物;（3）患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，并經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）腦梗死、腦出血、腦腫瘤、腦外傷病史等、其他精神障礙性疾病;（2）伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙，糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、惡性腫瘤等、藥物濫用史。按照年齡、性別相匹配的原則同期選擇我院健康體檢的非癡呆者為對照組，納入的對照組患者均無精神障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、無嚴(yán)重軀體疾病，認(rèn)知功能正常。病例組年齡60～82歲，平均（68.71±7.65）歲，男58例，女42例;文化程度：文盲7例、小學(xué)25例、中學(xué)及以上68例。對照組年齡60～80歲，平均（67.58±6.12）歲，男55例，女45例;文化程度：文盲3例、小學(xué)23例、中學(xué)及以上74例。兩組年齡、性別、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

1.2 方法

收集受試者一般臨床資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、吸煙史和飲酒史、文化程度、婚姻狀況，記錄簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE），該量表共包含30個問題，每個問題答對得1分，答錯得0分，量表總分30分，該量表涉及5個大方面，分別為定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶力（3分）、語言能力（9分）。按照不同文化程度對MMSE總分進(jìn)行癡呆的評定：文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)≤22分，大學(xué)≤23分[7]。

收集受試者的生化檢查指標(biāo)，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol- cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）、Hcy。檢測方法：抽取空腹靜脈血5 mL，放置于EDTA抗凝管后于30 min內(nèi)送至我院檢驗科，采用美國貝克曼庫爾特Beckman AU480型全自動生化分析儀檢測。按照血漿Hcy水平（正常人空腹血漿Hcy水平為5～15 μmol/L），將100例老年癡呆癥患者分為高同型半胱氨酸血癥組（Hcy>15 μmol/L）和非高同型半胱氨酸血癥組（Hcy≤15 μmol/L）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，正態(tài)資料的計量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗;計數(shù)資料采用百分比或率表示，兩樣本比較采用χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析（或Spearman秩相關(guān)分析），MMSE總評分的相關(guān)因素采用多元線性回歸方程分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對照組一般臨床資料比較

病例組與對照組年齡、性別、BMI、吸煙和飲酒史、文化程度、婚姻狀況、TC、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;病例組MMSE總評分顯著低于對照組，TG、LDL-C、Hcy水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2不同同型半胱氨酸水平組MMSE量表評分的比較

與非高同型半胱氨酸血癥組比較，高同型半胱氨酸血癥組MMSE量表中的定向力、回憶力、記憶力評分和量表總評分均偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組注意力和計算力、語言能力評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 MMSE總評分與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，MMSE總評分與TG、LDL-C、Hcy呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表3。

2.4 MMSE總評分相關(guān)因素的多元線性回歸方程分析

以MMSE總評分為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙史和飲酒史、文化程度、婚姻狀況、各生化指標(biāo)為自變量，經(jīng)過多元線性回歸方程分析顯示，Hcy與MMSE總評分呈獨立負(fù)相關(guān)（P<0.05）。另外，回歸方程顯示，TG亦與MMSE總評分呈獨立負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表4。

3 討論

近些年，老年性癡呆癥發(fā)病率居高不下已引起了社會的廣泛關(guān)注，本病已成為當(dāng)今老年人日常生活能力和生活質(zhì)量低下的主要原因之一，給患者家庭和國家醫(yī)療資源造成沉重的負(fù)擔(dān)。本病主要病理學(xué)特征為淀粉樣血管病變、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元喪失和神經(jīng)炎性斑[8]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能是由環(huán)境、遺傳、老化等多種因素共同作用的結(jié)果，目前其發(fā)病機(jī)制存在的主流學(xué)說包括β類淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、Tau蛋白異常磷酸化假說等。近些年的研究表明，微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、乙酰膽堿能功能障礙亦在老年性癡呆癥的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用[9]。當(dāng)前高Hcy血癥所致的心腦血管疾病近些年受到了臨床的重視，相關(guān)研究表明，老年人群中普遍存在高Hcy血癥增高的現(xiàn)象，其檢出率高達(dá)15%～30%[10]。而在認(rèn)知功能障礙的老年人群中高Hcy血癥檢出率高達(dá)20%～55%[11]。老年人群中Hcy水平增高的一個最主要原因為[12-13]：維生素B12、葉酸等代謝營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，從而造成Hcy代謝過程異常，而導(dǎo)致Hcy在機(jī)體內(nèi)堆積。而在年輕人中，Hcy升高則主要由β-胱硫醚及相關(guān)酶類先天性缺失或基因突變所致。

本研究結(jié)果顯示，病例組血漿Hcy水平高于對照組;高同型半胱氨酸血癥組MMSE量表中的定向力、回憶力、記憶力評分和量表總評分低于非高同型半胱氨酸血癥組，Pearson相關(guān)性分析顯示MMSE總評分與Hcy呈負(fù)相關(guān)，則提示Hcy水平增高與此類患者認(rèn)知功能受損密切相關(guān)。多元線性回歸方程分析矯正混雜因素后顯示，Hcy與MMSE總評分呈獨立負(fù)相關(guān)，提示了高水平Hcy是老年癡呆患者認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。高水平Hcy引起老年癡呆患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制可能有以下幾點：（1）Hcy可增強(qiáng)β類淀粉樣蛋白的活性并促進(jìn)其在腦內(nèi)沉積，通過激活細(xì)胞凋亡途徑，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡;還能損害腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元，同時激活蛋白激酶，使tau蛋白異常磷酸化而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元軸漿運輸中斷，軸突變性，神經(jīng)元死亡[14-15]。（2）Hcy誘導(dǎo)的氧自由基能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮分泌的一氧化氮顯著減少，不利于微循環(huán)的修復(fù)和再生，導(dǎo)致腦血管自我調(diào)節(jié)能力受損。此外，還能導(dǎo)致血腦屏障滲透性增大，引起腦白質(zhì)疏松，而腦白質(zhì)疏松被認(rèn)為腦損害的早期標(biāo)志之一，是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要的病理基礎(chǔ)[16-17]。（3）Hcy可激活腦內(nèi)N-甲基D-天門冬氨酸受體，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡或死亡[18]。此外，Hcy還能通過抑制抑制S-腺苷高半胱氨酸（屬于一種活性較強(qiáng)的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）的分解代謝，促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)組織的甲基化過程，為神經(jīng)元凋亡和死亡提供了條件[19]。（4）高水平Hcy可誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腦內(nèi)大量活性氧合成增加，損傷細(xì)胞線粒體，引起腦細(xì)胞內(nèi)線粒體受損，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化受阻，引起能量代謝障礙[20]。活性氧還能導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損害，破壞神經(jīng)元的完整性和生理功能。（5）高水平Hcy可誘發(fā)局部微炎癥反應(yīng)，同時還能介導(dǎo)血脂代謝紊亂，促進(jìn)腦血管動脈粥樣硬化，不僅引起缺血性腦卒中及相關(guān)抑郁不良情緒，還能誘發(fā)腦細(xì)胞缺血缺氧，加速認(rèn)知功能障礙的發(fā)生速率[21]。

綜上所述，老年癡呆癥患者血漿Hcy普遍存在異常升高的現(xiàn)象，可能是此類患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床的注意。但本研究存在一定的局限性，如納入的樣本量偏小，且屬于單中心研究，還需要今后做大樣本、多中心的臨床研究以證實本結(jié)論。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 和玲玲，趙惠敏，潘立冬.老年癡呆癥照顧者社會支持研究現(xiàn)狀[J].中國老年學(xué)雜志，2018，38（11）：252-253.

[2] 武海燕，馬麗，張力，等.園藝療法對輕-中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響[J].中華老年多器官疾病雜志，2018，25（3）：197-201.

[3] Zhao J，Chen H，Liu N，et al. Role of Hyperhomocysteinemia and Hyperuricemia in Pathogenesis of Atherosclerosis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（12）：2695-2699.

[4] Farina N，Jernerén? Fredrik? C，et al. Homocysteine concentrations in the cognitive progression of Alzheimer's disease[J]. Exp Gerontol，2017，99（1）：146-150.

[5] 美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會，張道龍（譯）.精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊[M].5版，北京：北京大學(xué)出版社，2015：112-113.

[6] 郝偉.精神病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：56-58.

[7] 周小炫，謝敏，陶靜，等. 簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的研究和應(yīng)用[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（6）：694-696.

[8] Graham WV，Bonito-Oliva A，Sakmar TP. Update on Alzheimer's Disease Therapy and Prevention Strategies[J].Annu Rev Med，2017，68（1）：413-430.

[9] Morgan BP. Complement in the pathogenesis of Alzheimer′s disease[J]. Semin Immunopathol，2018，40（1）：113-124.

[10] 李理，湯哲，孫菲，等.北京老年人高同型半胱氨酸血癥的危險因素分析[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，35（11）：1236-1240.

[11] Kim S，Bo YC，Nam JH，et al. Cognitive impairment is associated with elevated serum homocysteine levels among older adults[J]. Eur J Nutr，2018，58（1）：1-10.

[12] 葛寶金，陳慧，劉帥，等.葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2018（8）：580-583.

[13] 胡堯，郭啟浩，岑屹，等.老年癡呆患者認(rèn)知功能與維生素B12及葉酸的相關(guān)性[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（4）：284-289.

[14] Xie Y，F(xiàn)eng H，Peng S，et al.Association of plasma homocysteine，vitamin B12 and folate levels with cognitive function in Parkinson′s disease：A meta-analysis[J].Neurosci Lett，2017，636（12）：190-195.

[15] Licking N，Murchison C，Cholerton B，et al.Homocysteine and cognitive function in Parkinson's[J].Parkinsonism Relat Disord，2017，44（12）：1-5.

[16] 杭小芳，茆華武，丁立東，等.腦白質(zhì)疏松癥患者血清同型半胱氨酸與認(rèn)知功能的關(guān)系及其意義[J].南通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，38（5）：350-352.

[17] 陸冰，潘曉東，周林赟，等.老年高血壓患者同型半胱氨酸水平與腦白質(zhì)病變分級及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（3）：251-254.

[18] Wand? S，Yuan? J，Guo? X，et al. Correlation between prefrontal-striatal pathway impairment and cognitive impairment in patients with leukoaraiosis[J].Medicine（Baltimore），2017，96（17）：e6703.

[19] 邱海鵬，高燕軍，張曉璇，等.認(rèn)知障礙患者血清超氧化物歧化酶和同型半胱氨酸水平及其與認(rèn)知功能相關(guān)性[J].中國臨床保健雜志，2017，20（4）：408-410.？

[20] Guo G，Sun W，Liu G，et al. Comparison of oxidative stress biomarkers in hypertensive patients with or without hyperhomocysteinemia[J].Clin Exp Hypertens，2017，40（3）：1-5.

[21] 黃慧騰，王藝明，肖向前.腦梗死伴抑郁患者認(rèn)知功能與血清同型半胱氨酸水平的相關(guān)性研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2018，27（6）：516-520.

（收稿日期：2021-02-11）