凝血功能指標對診斷妊娠期高血壓疾病血栓前狀態的臨床意義

周夏青　劉雪琴　趙琳

[關鍵詞] 妊娠期高血壓疾病;凝血功能;血小板;血栓前狀態

[中圖分類號] R714.246? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0056-04

Clinical significance of coagulation function indices on the diagnosis of prethrombotic state in gestational hypertension

ZHOU Xiaqing1， 2? ?LIU Xueqin2? ?ZHAO Lin2

1.Postgraduate Cultivation Base of Jinzhou Medical University， Taihe Hospital of Shiyan City in Hubei Province， Shiyan 442000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Taihe Hospital of Shiyan City in Hubei Province， Shiyan 442000， China

[Abstract] Objective To probe into the clinical significance of coagulation function， platelets and other related indices on the diagnosis of prethrombotic state in gestational hypertension. Methods A total of 179 cases of pregnant women with gestational hypertension who were hospitalized in the Department of Obstetrics in Taihe Hospital of Shiyan City from June 2010 to June 2020 were selected. They were divided into the mild preeclampsia group （group B， n=79） and the severe preeclampsia group （group C， n=100）， and another 243 cases of pregnant women with normal late gestation were selected and included in group A. A total of eight indices， including prothrombin time， activated partial thromboplastin time， thrombin time， fibrinogen degradation products， fibrinogen， platelet count， mean platelet volume and D-dimer， were compared among the three groups. Results The levels of PT， TT shortened gradually， and PLT decreased gradually among Group A， Group B and Group C， with statistically significant difference （P<0.05）. The levels of FIB， MPV， DD， FDP rised gradually among Group A， Group B and Group C， with statistically significant difference（P<0.05）. The levels of APTT extended gradually among Group A， Group B and Group C， but without statistically significant difference（P>0.05）. Conclusion Changes in coagulation and platelet indices have clinically important significance for the diagnosis and prevention of prethrombotic state in gestational hypertension.

[Key words] Gestational hypertension; Coagulation function; Platelets; Prethrombotic state

妊娠期高血壓疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是妊娠期特有的疾病，是妊娠合并血壓升高并存的一組疾病，妊娠期高血壓疾病在妊娠中的發生率為5%～12%，是指妊娠20周后出現的血壓升高、蛋白尿及水腫等一系列癥狀的綜合征[1]。子癇前期產婦血液高凝、慢性彌漫性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）、脂質過氧化、血管內皮損傷易形成血栓前狀態（Prethrombotic state，PTS）[2]，臨床表現為促凝血物質，如纖維蛋白原、血管性血友病因子等升高， 而抗凝血物質減少，從而激活凝血系統，血管內形成微血栓，導致子癇前期-子癇患者慢性DIC、各臟器的血流灌注減少， 而出現與子癇前期、子癇直接相關的臨床表現。病理性PTS可導致胎盤循環微血栓形成，影響胎兒生長發育及母體健康。對妊娠高血壓晚期孕婦與正常妊娠晚期孕婦凝血四項、血小板功能指標，以及血小板相關PTS分子標志物水平進行比較觀察，探討其臨床意義，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年6月至2020年6月十堰市太和醫院住院治療的妊娠高血壓晚期患者179例，分為輕度子癇前期組（B組）79例和重度子癇前期組（C組）100例。輕度子癇前期組中位年齡31.2歲;孕齡32～39周，中位數36.6周。重度子癇前期組中位年齡31.8歲;孕齡26～40周，中位數32.9周。另外選擇正常妊娠晚期（A組）243例，中位年齡30.3歲;孕齡37～41周，中位38.8周。納入標準：輕、重度子癇前期診斷根據2020年妊娠期高血壓疾病診療指南;排除標準：患有其他嚴重器質性病變及血液系統疾病者，近期未服用影響血小板功能的藥物[3]者。

1.2 方法

采取回顧性分析的研究方法，收集2010年6月至2020年6月就診我院并明確診斷為妊娠期高血壓疾病患者及健康孕婦，入院24 h內抽取空腹靜脈血5 mL應用全自動生化分析儀測定凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）、纖維蛋白原降解產物（Fibrinogen degradation products，FDP）、血小板計數（Platelet count，PLT）、平均血小板體積（Mean platelet volume，MPV）、D-二聚體（D-Dimer，DD）共8項指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，多組之間比較采用單因素方差分析，符合非正態分布的計量資料以四分位數[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis H檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組凝血功能指標比較

A組、B組、C組PT、TT逐漸縮短，差異有統計學意義（P<0.05）;A組、B組、C組FIB逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05）;A組、B組、C組APTT逐漸延長，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2三組血小板參數比較

A組、B組、C組PLT逐漸降低，差異有統計學意義（P<0.05）;A組、B組、C組MPV逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組DD、FDP比較

A組、B組、C組DD、FDP逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

妊娠期高血壓疾病是一種嚴重的妊娠相關并發癥，可危及母親和胎兒的生命，占所有妊娠的3%～5%。其可影響母親的多個器官，可能表現為HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板計數低）、腦癥狀，嚴重者表現為子癇。胎兒先兆子癇會影響胎兒的生長和健康。子癇前期的病因和發病機制尚不完全清楚，認為是由多因素導致的，一個公認的理論是妊娠早期胎盤的形成異常，妊娠后期胎盤功能紊亂可能導致胎盤缺血，從而導致血管活性物質釋放到母體循環中，導致母體內皮細胞活化和功能障礙。有研究表明[4]，孕產婦相對于正常孕期婦女而言，因孕期血液中激素水平的波動，凝血因子等促凝成分不同程度的增加使其血液處于一種生理性血栓前狀態，在正常孕產婦中這種血栓前狀態是一種正常平衡狀態，生理性血栓前狀態對孕產婦是一種保護因素，可以使得胎兒娩出后加速血液凝固預防產后出血，避免不良結局的發生。而這種生理性血栓前狀態因妊娠高血壓患者的體內病理生理的改變被打破，導致病理性血栓前狀態的發生。有研究發現，妊娠期高血壓疾病患者胎盤循環缺血缺氧，全身小動脈痙攣收縮，產生大量炎癥物質、破碎絨毛及血管上皮釋放在母體血液中，激發母體血液系統產生并釋放大量凝血活酶，導致凝血功能障礙，最終呈現出一種病理性血栓前狀態，在重度子癇前期患者中該表現尤為明顯，最終發生一系列不良妊娠結局[5-7]。

在妊娠期高血壓疾病患者中，凝血纖溶系統是受母體炎癥反應和免疫功能障礙影響最嚴重的系統之一。凝血和抗凝之間的平衡對孕婦子宮胎盤循環和器官灌注的調節至關重要。適當增加凝血功能對正常孕婦減少產后出血及其他并發癥具有重要意義。當這種平衡在子癇前期患者中被打破時，胎盤和許多器官的血流因微血栓阻塞導致病理性血栓前狀態發生，使得系統性代謝紊亂和多器官功能障礙，甚至威脅母嬰生命。因此，凝血和纖溶狀態是預測子癇前期-子癇發病和臨床程度的良好指標。近年來，有研究表明，DD、凝血四項、血小板分布寬度、血小板計數等指標是預測子癇前期-子癇的理想指標。

臨床工作中評價血栓前狀態常用的指標有APTT、TT、PT、FIB、FDP、PLT、MPV、DD。PT是凝血酶原時間，反映外源性凝血系統的常用指標，主要反映外源性因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ以及Ⅹ的水平，臨床上常應用于篩查和檢測止血、凝血功能。APTT是活化部分凝血酶原時間，主要反映內源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ以及Ⅻ等水平。本研究結果顯示，APTT隨著病情嚴重呈逐漸延長趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05），提示子癇前期患者內源性凝血途徑和凝血因子無明顯變化。然而，在子癇前期患者中，從妊娠早期到晚期內源性凝血途徑的生理變化顯著改變，提示子癇前期患者內源性凝血途徑存在一定程度的凝血功能障礙[8]。TT表示凝血酶時間，是FIB形成為纖維蛋白所消耗的時間，能夠反映循環中纖維蛋白的形成、纖溶系統的激活以及凝血物質的產生等情況。纖維蛋白原是一種糖蛋白，在促進血小板聚集中起著不可或缺的作用，子癇前期患者體內存在血管內皮損傷，進一步激活血小板，啟動凝血機制，而FIB可誘導血小板聚集加速凝血速度，其可與凝血酶結合，進一步分解形成肽A和肽B，肽A、肽B可以形成不溶性的纖維蛋白，進一步促進血液凝固起到止血的作用[9]。本研究結果顯示，隨著妊娠期高血壓疾病患者的病情進一步進展，PT、TT數值依次縮短，FIB數值逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05），提示子癇前期患者存在一種病理性血栓前狀態，且隨著病情加劇病理性血栓前狀態逐漸加劇。

另外據報道[10]，先兆子癇與血小板功能增加有關，血小板主要參與凝血與止血的過程，其可能有助于微血栓形成的胎盤，并可能加重血管功能障礙，先兆子癇血小板活化標志物可能對先兆子癇的早期預測具有潛在價值，并可能比血小板計數更敏感，血小板計數在正常妊娠期間也可能發生變化。血小板活化后，MPV增加，大血小板比小血小板粘附力更強，更容易聚集。因此，MPV是一種潛在的、易于在體內測定的血小板活化標志物。因子癇前期患者血栓前狀態的發生使得微血栓形成，血小板參與血栓的形成，導致血小板消耗增加，機體代償使得血小板體積增加以維持凝血與抗凝血的平衡。因此，血小板指標，如血小板計數、MPV和血小板分布寬度（Platelet distribution width，PDW）是診斷子癇前期血栓前狀態和血小板活化有價值的指標。本研究結果顯示，隨著病情加重PLT逐漸減低，MPV隨著病情加重逐漸升高也證實了這一結論，其余血小板活化標志物在子癇前期預測中的作用尚需進一步研究。

本研究結果顯示，子癇前期組DD、FDP隨著病情嚴重程度逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05）。DD是纖維蛋白單體水解產生的特異性降解產物，特異性地反映了纖維蛋白的聚合和分解，是血栓形成和纖溶活性的間接標志物。正常妊娠時母體DD濃度從受孕到分娩逐漸升高。以前的研究與本研究結果顯示，與正常血壓婦女相比，患有PE的孕婦，尤其是患有早發子癇前期的孕婦體內DD濃度更高。DD參與先兆子癇患者血漿纖溶酶原激活劑（t-PA和uPA）和纖溶酶原抑制劑（PAI-1）的動態平衡，因此DD濃度可反映PE患者超高凝狀態和纖溶活性的動態變化[11-13]。血漿DD是一個公認的體內過程臨床實驗室標志物。此外，DD對靜脈血栓栓塞具有較高的陰性預測價值，是一種有用的診斷工具[14]。FDP是反映纖溶亢進的敏感指標，其水平升高表明纖溶活性增強，提示體內存在著頻繁的纖維蛋白降解過程。DD、FDP升高提示患者體內纖溶亢進，血栓形成增加[15]，可能是胎盤血管痙攣，胎盤循環缺血缺氧引起血管內皮損傷，導致血管內微血栓形成，繼發性纖溶反應被激活以消除血管內血栓，使體內DD、FDP水平呈進行性升高，表明子癇前期患者體內處于一種微血栓形成狀態，隨著DD、FDP水平增加，其血栓形成風險進一步加劇。

綜上所述，妊娠期高血壓疾病患者體內凝血-抗凝平衡被打破形成病理性血栓前狀態，隨著病情加重病理性血栓前狀態加劇。血小板參數、凝血四項、D-二聚體等相關指標可作為預測妊娠期高血壓疾病血栓前狀態嚴重程度的指標，對妊娠期高血壓疾病的早發現、早治療以及降低妊娠期高血壓疾病的母嬰不良結局具有重要作用。

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（收稿日期：2021-03-03）