右美托咪定不同給藥方式聯合硬膜外麻醉對胃癌患者術后認知功能及血清炎性因子的影響

史欣 黃琳琳 霍冬梅

手術治療是胃癌患者主要的治療手段，也是最有效的治療方式[1]。由于創傷較大，胃癌患者術后疼痛刺激較大，且術后炎性因子水平顯著升高，這對圍術期麻醉管理以及術后鎮痛提出較高要求。右美托咪定是近年來應用較多的鎮靜藥物，研究發現右美托咪定對圍術期應激具有較好的抑制作用，能顯著降低患者手術引起的炎性因子釋放[2]。右美托咪定臨床應用時以靜脈為主，但是臨床大樣本研究發現，大劑量或者長時間靜脈應用右美托咪定可能會引起藥物相關不良反應，比如心動過緩、蘇醒延遲、嗜睡、低血壓等[3]。也有學者將其用于神經阻滯及硬膜外，發現其能增加神經阻滯以及硬膜外阻滯的效果[4]。本研究通過不同途徑給予右美托咪定，將其用于老年胃癌患者根治術患者，探討其對患者預后及術后認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2019年9月我院收治的老年結直腸癌根治術患者92例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組46例。2組患者年齡、性別、出血量、體重指數(BMI)、補液量、尿量、手術時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情并同意本研究。見表1。

表1 2組患者一般資料情況

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①美國麻醉師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；②患者年齡>65歲；③未合并肝腎功能障礙；④未合并其他部位腫瘤；⑤未合并急性呼吸系統感染者。

1.2.2 排除標準：①硬膜外麻醉穿刺部位皮膚破損或感染患者；②各種原因引起的凝血功能障礙患者；③合并精神或神經系統疾病患者；④對本研究涉及的藥物過敏者。

1.3 方法 2組均行開腹胃癌根治術，患者常規禁食禁飲8 h，進入手術間時已開放靜脈通路，給予吸氧，常規心電監護。2組患者均進行硬膜外穿刺并置管，穿刺點選擇T8～T9,穿刺順利后朝頭端置管3 cm，并給予1%利多卡因試驗劑量。5 min后測定麻醉平面確定有效，且未發生不良反應。隨后患者采用氣管內插管全憑靜脈麻醉，麻醉誘導為靜脈滴注芬太尼(蘇恩華藥業股份有限公司)2～4 μg/kg、依托咪酯(浙江九旭藥業有限公司)0.2～0.6 mg/kg、順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.2 mg/kg。術中以丙泊酚(江蘇恩華藥業股份有限公司)4～8 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)15～20 μg·kg-1·h-1泵注維持麻醉，氣管插管后根據患者血壓情況分次硬膜外給予局麻藥(總量為羅哌卡因0.15% 10～15 ml)，血壓維持在基礎血壓的20%以內，BIS監測維持麻醉深度在40～60。對照組患者麻醉誘導前靜脈給予右美托咪定(江蘇恩華藥業股份有限公司)靜脈泵注，劑量為1 μg/kg，泵注時間為10 min，并在術后硬膜外鎮痛泵中給予50 μg右美托咪定，與濃度為0.125%的羅哌卡因(齊魯制藥有限公司)250 ml配伍。觀察組患者誘導前在硬膜外阻滯中給予右美托咪定劑量為0.5 μg/kg，給藥方式：與硬膜外局麻藥物一起分次給予。其余方法同對照組患者。硬膜外鎮痛泵設置：負荷量5 ml，持續量為5 ml/h，單次劑量為5 ml/h，鎖定時間為10 min/次。告知術后病房護士以及患者家屬，患者出現疼痛時可以按壓PCA按鈕。若期間出現不良反應或者過敏反應，及時告知護理人員，并匯報主管醫生及麻醉科，進行相關對癥處理。實驗室檢查：采用歐洲常規Szasz法測定血清γ-GGT濃度，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定白介素-6(IL-6)。血液標本均采自患者肘前正中靜脈，并送醫院檢驗科檢測。

1.4 觀察指標及評價標準 觀察2組患者一般資料(包括年齡、性別、出血量、尿量、BMI、補液量、手術時間等)，術前、術畢、拔管時、拔管后30 min血流動力學參數(HR、MAP、SpO2)，蘇醒期恢復情況(自主呼吸恢復時間、睜眼時間以及拔管時間)，術后6 h、術后1 d、3 d VAS評分，手術前、術后4 h、24 h后簡易智力狀態檢查量表(MMSE)[5]，術前、術后4 h、術后24 h、術后48 h血清γ-GGT、白介素-6(IL-6)水平。VAS評分參考內科學[6]中VAS評分標準，評分越高，疼痛越嚴重。MMSE評分以及VAS評分均以問卷形式發放，一共184份問卷，并全部收回。

2 結果

2.1 2組患者手術前后血流動力學比較 2組患者術前、術畢、拔管時血流動力學比較差異無統計學意義(P>0.05)。術畢2組患者HR、MAP水平顯著低于術前(P<0.05)，拔管時2組患者HR及MAP顯著高于術畢(P<0.05)，拔管后30 min觀察組MAP顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血流動力學比較

2.2 2組患者蘇醒期恢復情況比較 觀察組自主呼吸恢復時間、睜眼時間以及拔管時間均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者蘇醒期恢復情況比較

2.3 2組患者術后疼痛評分比較 2組患者術后VAS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，2組患者術后1 d、3 d患者VAS評分較術后6 h明顯降低，觀察組患者術后6 h、1 d、3 d VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)，差異有統計學意義。見表4。

表4 2組患者術后VAS評分比較

2.4 2組患者MMSE評分比較 2組患者MMSE評分比較差異有統計學意義(P<0.05),術前2組患者MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后4 h 2組患者MMSE評分較術前顯著降低(P<0.05)，隨后2組患者MMSE評分組逐漸升高，觀察組術后4 h、24 h MMSE評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者MMSE評分比較 n=46，分，

2.5 2組患者炎性因子水平比較 術前2組患者γ-GGT、IL-6差異無統計學意義(P>0.05)；術后2組患者γ-GGT濃度顯著低于術前(P<0.05)，而IL-6濃度較術前顯著升高(P<0.05)，術后觀察組 γ-GGT、IL-6濃度顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者炎性因子水平比較

3 討論

開腹胃癌根治術是治療胃癌的常見手段，也是目前最有效的手段，可以有效切除病變部位[7]。胃癌根治術在切除病變的同時，也對機體具有重大打擊，尤其對于老年患者而言，手術刺激可能會引起患者術后認知功能障礙。硬膜外麻醉作為傳統麻醉的主要方式，在現代麻醉的發展中也具有不可替代的作用，硬膜外麻醉由于阻斷了神經傳導通路，能有效減少手術刺激對機體造成的應激反應，從而減少相關炎性因子的釋放。研究發現，硬膜外阻滯不僅能為患者提供有效鎮痛，而且能減少阿片類藥物的使用，減少阿片類藥物相關的并發癥以及不良反應[8]。此外，硬膜外麻醉對于減少老年患者術后認知功能具有十分重要的意義，這與硬膜外麻醉的阿片類藥物節約功能密切相關。

右美托咪定對于導尿管以及氣管插管等疼痛刺激具有一定的抑制作用，因而能提高患者對各種插管的耐受能力。右美托咪定給藥方式較多，包括滴鼻、硬膜外、靜脈、肌內注射等[9]。靜脈泵注是右美托咪定常用的應用方式，當然這也是常用于圍術期麻醉管理的常用方式，不僅能有效抑制圍術期應激反應，而且能減少患者蘇醒期躁動的發生。有研究發現，硬膜外應用右美托咪定能有效發揮右美托咪定的鎮靜作用，且不良反應少，具有較高的安全性[10]。

γ-GGT是將谷胱甘肽上γ-谷氨酰基轉移至另一個肽或氨基酸上的酶，正常人血清γ-谷氨酰轉移酶主要來自于肝臟，當肝內合成亢進或膽汁排出受阻時，血清中γ-谷氨酰轉移酶升高。研究發現血清γ-GGT在人體中還具有調節氧化反應速度的作用，其濃度的升高常提示氧化應激反應的加劇[11]。也有學者在研究中將血清γ-GGT用于惡性腫瘤患者的預后，并發現γ-GGT的升高提示患者預后不良[12]。IL-6是白細胞介素家族成員，是由活化的T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子。IL-6不僅能使B細胞前體成為產生抗體的細胞，而且和集落刺激因子協同，能促進原始骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能，因此具有調節炎性反應的作用。

本研究中，觀察組患者自主呼吸恢復時間、睜眼時間以及拔管時間均明顯低于對照組(P<0.05)。表明硬膜外給予右美托咪定較靜脈給予右美托咪定更能有效改善患者拔管后血流動力學，并縮短老年胃癌患者蘇醒時間，且兩者對拔管造成的刺激具有相似的抑制效果，徐進輝等[13]也在研究中得出相似結論，可能與右美托咪定在硬膜外的有效吸收有關。雖然小劑量的右美托咪定被應用于硬膜外，但是其鎮靜效果與較大劑量的靜脈注射相似。然而術后血流動力學的穩定也說明了右美托咪定硬膜外應用具有較高的安全性。觀察組患者術后1 d、3 d VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)。術后2組患者γ-GGT濃度顯著低于術前(P<0.05)，而IL-6濃度較術前顯著升高(P<0.05)，術后觀察組 γ-GGT、IL-6濃度顯著低于對照組(P<0.05)。表明硬膜外給予右美托咪定較靜脈給予右美托咪定更能有效降低患者術后炎性反應程度。Sun等[14]也在研究中發現右美托咪定能有效增加患者硬膜外阻滯效果，并具有更長的阻滯時間。這可能與右美托咪定與椎管內脊神經根結合后增加硬膜外局麻藥物的阻滯效能有關，右美托咪定硬膜外用藥有效改善了患者鎮痛效果，這與較高濃度局麻藥進行硬膜外阻滯作用相似，但是避免了較高濃度局麻藥引起的相關不良反應的發生。觀察組術后4 h、24 h MMSE評分顯著高于對照組(P<0.05)。表明右美托咪定硬膜外用藥較靜脈用藥更能有效改善術患者術后認知功能，Lakkyong等[15]也在研究中得出相似結論，這可能與硬膜外給藥有效增加了患者圍術期鎮痛效果，并減少了阿片類藥物的使用有關。這就顯著減少了阿片類藥物殘留導致的患者術后早期認知功能障礙的發生。

綜上所述，右美托咪定誘導前硬膜外給藥相對于靜脈給藥更能有助于圍術期血流動力學的穩定，改善老年胃癌患者術后認知功能障礙的發生情況，并降低患者術后血清γ-GGT、IL-6等炎性因子水平，值得臨床推廣。