雙通法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變對氧化應激、炎性因子的影響

魏萱

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetes mellitus periph eral neuopathy，DPN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，其發(fā)病率高達90%，癥狀有輕有重，初期僅表現(xiàn)為四肢遠端麻木、疼痛或感覺障礙，如果不給予干預，可造成糖尿病足，從而影響患者生活質(zhì)量，給患者造成更大痛苦[1]，因此及時進行干預至關(guān)重要。西醫(yī)認為DPN是多因素共同作用的結(jié)果[2],糖尿病綜合作用導致氧化應激、炎性因子等改變，從而引發(fā)血管內(nèi)皮功能破壞，造成微血管的閉塞、周圍血管堵塞和血流不暢，引起神經(jīng)長期的缺血缺氧、神經(jīng)組織的灌注不足，神經(jīng)髓鞘脫失以及軸索變性，最終造成神經(jīng)的功能損傷，形成DPN[3]。治療上，近年應用營養(yǎng)神經(jīng)、醛糖還原酶抑制劑等干預治療取得了一定療效，但整體效果不滿意[4-6]，中醫(yī)中藥聯(lián)合中醫(yī)外治能有效改善DPN患者的臨床癥狀，延緩病變發(fā)展[7-9]。本研究收集2018年1至2020年9月收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，研究在營養(yǎng)神經(jīng)治療的基礎(chǔ)上，以中藥聯(lián)合放血療法干預陽虛寒凝型DPN，觀察患者神經(jīng)病變自覺癥狀改善時間、炎性因子、氧化應激因子的變化情況，及患者癥狀改善時間等指標，評估雙通法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100例均為我院內(nèi)分泌科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組50例。治療組：男27例，女23例；年齡40～70歲；平均年齡(58.1±3.5)歲；糖尿病病程1～10年，平均(7.9±1.3)年；體重指數(shù)(BMI)24～28 kg/m2，平均(25.34±1.65)kg/m2；DPN病程6個月～3年，平均(1.12±0.67)年；合并高血壓21例，合并高脂血癥40例。對照組：男27例，女23例；年齡40～70歲，平均年齡(57.1±3.8)歲；糖尿病病程1～10年，平均(8.0±4.1)年；BMI 24～28 kg/m2，平均(24.94±2.13)kg/m2；DPN病程6個月～3年，平均(1.23±0.80)年；合并高血壓22例，合并高脂血癥39例。2組性別比、年齡、BMI、糖尿病病程、DPN病程和合并癥比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況 n=50

1.2 標準

1.2.1 診斷標準：西醫(yī)診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》確診[10]。中醫(yī)診斷參照《從陽虛論治糖尿病用藥規(guī)律的文獻研究》[11-12]，辨證為陽虛寒凝血瘀證，主癥：雙下肢麻木、疼痛、感覺異常。次癥：雙足發(fā)涼、面色蒼白、疲倦乏力，夜尿多，小便清長，舌淡胖，舌下脈絡迂曲，脈沉弱。

1.2.2 納入標準：①年齡40～70歲，性別不限；②符合西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證為陽虛寒凝血瘀證；③患者知情同意，并簽署同意書；④空腹血糖<13 mmol/L，肝、腎功能未見異常；⑤無糖尿病足，并感覺閾值檢查認定為發(fā)生足部潰瘍風險低。

1.2.3 排除標準：①其他周圍神經(jīng)感覺異常，如腦血管意外、嚴重血管病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)、頸腰椎病變導致神經(jīng)根受壓、格林巴利、藥物毒性引起者等；②嚴重疾病，如腫瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、急性腦梗死等；③糖尿病足，或感覺閾值評估為足部潰瘍中、高風險者；④拒絕接受本試驗設計者；⑤嚴重肝腎功能不全者，孕婦及哺乳女性。

1.2.4 剔除標準：①不符合納入標準；②試驗過程中依從性差，未曾服藥或間斷治療；③非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥,影響有效性和安全性判斷者。

1.3 治療方法 2組均給予飲食、運動、皮下注射胰島素或口服降糖藥治療，空腹血糖控制在6～8 mmol/L,餐后2 h血糖控制在8～11 mmol/L。并同時控制血壓、血脂在正常范圍。

1.3.1 對照組:給予神經(jīng)營養(yǎng)藥物甲鈷胺0.5 mg[彌可保，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司]，3次/d，0.5 mg/次，配合中藥陽和湯加減口服，1劑/d，分2次溫服。

1.3.2 治療組:在對照組基礎(chǔ)上給予趾尖放血治療。

1.3.2.1 放血療法治療:足趾尖局部皮膚用碘伏常規(guī)消毒，每部位用7號注射針頭點刺出血。出血量以每部位2 ml或以所放出血液顏色改變或放血部位不能放出血液為止(<2 ml)，每次總出血量不超過10 ml，每周放血2次。

1.3.2.2 中藥口服治療:予陽和湯加減治療。藥物組成：熟地30 g，鹿角膠12 g，桂枝、黑附片(先煎)各10 g，姜炭5 g，麻黃3 g，芥子9 g，甘草10 g。附子先煎煮40 min再與其他藥物混合煎煮取汁500 ml，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程:2組均3個月為1個療程，1個療程后統(tǒng)計臨床療效。

1.4 觀察指標 (1)采用神經(jīng)病變自覺癥狀問卷評分(TSS)[4,13]進行，包括嚴重程度和發(fā)生頻率，分值高則提示神經(jīng)病變嚴重；(2)氧化應激指標：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、同型半胱氨酸(Hcy)；炎性因子指標：C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)。患者次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，SOD、Hcy采用全自動生化分析儀(型號AU5800)進行檢測；MDA采用硫代巴比妥酸(TBA)反應法進行檢測。炎性因子采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進行檢測，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)病變自覺癥狀評分比較 治療后患者疼痛、燒灼感、感覺異常、麻木癥狀均較治療前明顯改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組癥狀評分降低幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后癥狀評分比較 n=50，分，

2.2 2組患者癥狀開始改善時間、癥狀持續(xù)改善時間比較 治療組癥狀改善時間出現(xiàn)的早，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組癥狀持續(xù)改善時間更長，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者癥狀開始改善時間、癥狀持續(xù)改善時間比較 周,

2.3 2組患者治療前后血清氧化應激指標比較 2組治療前各指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療后血清SOD較治療前升高,MDA、Hcy水平較治療前下降(P<0.05)；治療組SOD水平升高較對照組更明顯，MDA、Hcy水平較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后SOD、MDA、Hcy水平變化比較

2.4 2組患者治療前后炎性因子指標水平比較 2組治療前CPR、IL-6、Lp-PLA2、TNF-α差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組和治療前相比CPR、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平均降低(P<0.05)；治療組CPR、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后CPR、IL-6、TNF-α、Lp-PLA2水平比較

3 討論

DPN是患者長期受高血糖影響而出現(xiàn)的神經(jīng)異常，是在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上發(fā)生多種炎性因子過度激活引起的氧化應激損害[14，15]。因此，如果能改善患者的炎性因子及氧化應激指標，糖尿病周圍神經(jīng)病變則會得到改善。治療后2組中醫(yī)自覺癥狀積分均降低，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后炎性因子水平較治療前均降低；SOD較治療前升高，MDA、Hcy水平較治療前降低(P<0.05)；治療組CRP、IL-6、TNF-α、Lp-PLA2水平均低于對照組(P<0.05)；治療后治療組SOD水平高于對照組、MDA、Hcy水平低于對照組(P<0.05)。并且治療組的癥狀緩解時間早于對照組，癥狀持續(xù)改善時間更長于對照組。提示治療后患者癥狀均有改善，同時炎性因子及氧化應激指標也隨之改善，并且內(nèi)外同治的效果更佳、癥狀改善時間更早、持續(xù)改善時間更長，效果更穩(wěn)定。

目前研究較多的炎性因子主要有CRP和IL-6、Lp-PLA2、TNF-α[16]。CRP 是一種非特異性的炎癥標志物，能準確地反映機體內(nèi)炎性反應，可看做是動脈粥樣硬化的獨立預測因子[17]。IL-6是一種促炎細胞因，常表達于動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中[18]，并可誘導肝臟產(chǎn)生纖維蛋白原，進一步促進血栓形成，同時能激活CRP的產(chǎn)生，可直接參與糖尿病大血管病變的過程[19]。TNF-α是反映炎癥損傷的重要因子，在DPN患者中顯著升高，是DPN的獨立危險因素。Lp-PLA2是炎癥標記物，能損害血管內(nèi)皮細胞，并誘導機體合成及釋放炎性因子，造成神經(jīng)元細胞缺氧，終至神經(jīng)病變[20,21]。炎性因子的大量分泌，可損傷血管內(nèi)皮功能，促進血小板的聚集，從而造成動脈斑塊形成、血管狹窄、血液循環(huán)障礙，從而造成神經(jīng)病變。

高血糖水平、高血脂可以觸發(fā)細胞的氧化應激反應，造成了神經(jīng)病變。MDA、SOD與Hcy反映機體的氧化應激程度[22]，MDA、Hcy是糖尿病患者在高血糖持續(xù)的狀態(tài)下產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，其含量反映了體內(nèi)氧化應激的程度[23]；SOD為機體本身存在的抗氧化物能夠在一定程度下清除氧自由基,SOD可以通過抑制過氧化反應，從而抑制炎性反應的發(fā)生[24]。

在DPN治療上西醫(yī)更關(guān)注炎性反應及氧化應激狀態(tài)[25]，然而西醫(yī)治療上需要多靶點干預，無形當中患者的經(jīng)濟負擔加重、不良反應增多、依從性降低、療效減慢。而中醫(yī)藥治病講究針藥并施[26]，能從多靶點多途徑綜合入手，經(jīng)濟負擔輕、不良反應小、依從性高、療效顯著。

現(xiàn)代研究認為，刺血可調(diào)節(jié)人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官-血管內(nèi)皮細胞，從而達到對其分泌功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)血液成分以抑制炎性反應，改善局部微循環(huán)的氧化應激狀態(tài)，從而加速神經(jīng)功能的恢復[27]。中藥方藥陽和湯，現(xiàn)代藥理研究認為熟地黃被認為是中藥治療糖尿病的有效藥物[28]。附子有顯著的抗炎作用，并可提高機體抗自由基能力，從而保護細胞膜的完整和功能，起到抗氧化作用[29]。白芥子具有較強的抗炎作用[30]。鹿角膠具有抗炎作用[31]。陽和湯藥物組成不僅從中醫(yī)理論可以溫通血脈，改善下肢血液循環(huán)營養(yǎng)神經(jīng)，而且從現(xiàn)代藥理研究也具有抗炎、抗氧化、營養(yǎng)細胞等作用。故陽和湯可以從多靶點改善糖尿病周圍神經(jīng)病變病理機制，從而改善患者癥狀,改善炎性反應及氧化應激反應。

DPN的常見表現(xiàn)為麻、痛，中醫(yī)認為絡脈有輸送營衛(wèi)氣血、滲灌濡養(yǎng)周身的作用，放血直接作用在絡脈，它可以使氣血通，營衛(wèi)和，因此效果直接。本研究運用此理論，在養(yǎng)血溫陽補虛的基礎(chǔ)上配合放血療法有活血化瘀，推陳出新的作用。雙通法改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者癥狀的機制可能與其減少炎性因子釋放，清除氧化應激病理產(chǎn)物，減輕機體的氧化應激反應，提高自由基清除酶的活性，抑制過氧化物的生成，從根本上清除病理產(chǎn)物對神經(jīng)的損傷等綜合因素相關(guān)。

綜上所述，運用雙通法內(nèi)外同治聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療DPN，增強了臨床療效，見效快、效果穩(wěn)定，以后需要進一步加強這方面的研究，為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供更多、更可靠的證據(jù)。