養心定悸膠囊對圍絕經期女性室性期前收縮病人心率變異性及心率震蕩的影響

韓海莉，劉東升

圍絕經期一般指從接近絕經時(即絕經轉換期)出現有關的內分泌生物學和臨床特征時至絕經1年的時間，是婦女從生育功能旺盛走向衰退的過渡時期，在此期間女性由于體內雌激素水平迅速下降導致身心極其脆弱。其中主要表現為由于卵巢功能的衰退或喪失而引起自主神經功能紊亂[1]。目前，心率變異性(heart rate variability，HRV)是評估心臟自主神經功能重要的無創檢查之一[2]。有研究表明，HRV可早期發現圍絕經期婦女自主神經功能失衡[3]。心率震蕩(heart rate turbulence，HRT)技術作為有別于經典的HRV檢測的一項技術，由于生理學原理與計算方法相似，也被納入HRV的范疇[2]，將兩者結合起來，對于被檢測者自主神經功能的評判可以起到更加理性的效果。養心定悸膠囊是由張仲景《傷寒雜病論》中炙甘草湯制成的新型中成藥[4]，被廣泛用于各種心律失常的治療，能夠優化圍絕經期女性神經遞質水平[1]。本研究觀察養心定悸膠囊對圍絕經期女性室性期前收縮病人HRV及HRT的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2018年1月于滄州市婦幼保健院門診就診的圍絕經期女性室性期前收縮病人104例，圍絕經期以2012年國際生殖衰老分期協作組提出的自絕經轉換期開始至其后1年的時間段為標準[5]，室性期前收縮診斷符合《臨床心電圖詳解與診斷》[6]中相關的診斷標準，且24 h內室性期前收縮>3 000次。采用隨機數字表法分為觀察組及對照組。觀察組52例，年齡43～56(48.65±3.97)歲；對照組52例，年齡42～57(50.04±4.08)歲。兩組病人年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

排除標準：①存在器質性心臟病者，包括冠心病、瓣膜病、心肌病、肺心病等；②非竇性心律者，如心房顫動、心房撲動等；③合并嚴重疾病，如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、嚴重的細菌或病毒感染、慢性心功能不全等；④伴有甲狀腺功能異常及電解質紊亂者；⑤免疫系統、血液系統疾病；⑥對本次研究中所使用的藥物過敏者；⑦患有嚴重精神類疾病，不配合研究，依從性較低者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有病人均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 記錄所有病人的一般資料，包括年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史及糖尿病史。絕經轉換期開始標準為：原本月經周期規則的女性，在10個連續的月經周期時段內反復出現月經周期相差≥7 d；同時伴有外周血清基礎促卵泡激素(bFSH)水平升高、外周血清抗苗勒氏管激素(AMH)水平及基礎竇卵泡計數(AFC)下降[7]；將吸煙≥1支/日，且持續≥6個月定義為吸煙，戒煙10年以上視為不吸煙[8]；將每周飲酒2次及以上或達到50 mL，并持續1年以上者視為飲酒[9]；高血壓病診斷標準[10]：在未使用降壓藥的情況下，連續3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，既往有明確的高血壓病史，在使用降壓藥物的情況下，血壓低于140/90 mmHg也診斷為高血壓；糖尿病診斷標準[11]：糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，兩次測量后確診。

1.2.2 治療方法 兩組病人于門診行24 h動態心電圖檢查明確診斷，對于癥狀明顯者給予相應的抗心律失常藥物治療，包括β-受體阻滯劑、美西律及普羅帕酮等，對癥狀不明顯者，暫不給予抗心律失常藥物，對伴有明顯焦慮、緊張及失眠等癥狀病人，給予相應的抗焦慮及促進睡眠藥物，對伴有明顯圍絕經期綜合征病人，經婦科會診后給予相應的藥物治療，所有病人均囑其改善生活習慣，規律作息，戒煙戒酒，避免飲用茶、咖啡、可樂等，避免引起緊張、焦慮的刺激因素等。觀察組在此基礎上加用養心定悸膠囊(石藥控股集團河北永豐藥業有限公司生產，國藥準字：Z19991082)，每次3 g，每日2次口服，持續服用8周(出院后繼續服用)。在治療8周后復查24 h動態心電圖，并對兩組療效進行判定。

1.3 觀察指標

1.3.1 室性期前收縮次數測定 病人于門診行24 h動態心電圖檢查，記錄室性期前收縮次數，于治療8周后門診復診，并復查24 h動態心電圖，再次記錄室性期前收縮次數。

1.3.2 HRV的測定 按照時域分析法測定HRV，包括：正常竇性心律RR間期的標準差(SDNN)、24 h每5 min正常R-R間期平均值的標準差(SDANN)、24 h所有相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)[12]。

1.3.3 HRT測定 選取震蕩初始(TO)、震蕩斜率(TS)兩個量化指標。①TO表示室性期前收縮后竇性心律出現的加速，以PVC后前兩個竇性RR間期的均值減去期前收縮前的兩個竇性RR間期均值，兩者之差再除以后者，即TO=[(RR1RR2)-(RR-1RR-2)]/(RR-1RR-2)，TO=0表明期前收縮后竇性心律無變化；TO>0表明期前收縮后竇性心律減速；TO<0表明期前收縮后竇性心律加速。②TS代表期前收縮后竇性心律出現減速，以在室性期前收縮之后的前15個竇性心律RR間期內的任何5個連續竇性心律RR間期評估的最大正回歸斜率表示，TS>2.5表示竇性心律減速現象存在；TS<2.5表示竇性心律減速現象消失[13]。

1.3.4 不良反應觀察 試驗期間記錄兩組與藥物相關的不良反應，如腹瀉、嘔吐、干咳、口干等。

1.4 療效判定標準 根據病人治療前后臨床癥狀及心電圖檢查結果進行判定[14]。顯效：臨床癥狀消失，24 h動態心電圖顯示期前收縮次數較治療前減少>90%，心悸癥狀消失；有效：臨床癥狀及體征有所改善，24 h動態心電圖顯示期前收縮次數較治療前減少50%～90%，心悸癥狀改善；無效：臨床癥狀及體征未得到改善甚至惡化，24 h動態心電圖顯示期前收縮次數較治療前減少<50%，無改變或增加，心悸癥狀無任何改善。

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及高脂血癥比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后24 h室性期前收縮次數比較 兩組治療前24 h室性期前收縮次數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組24 h室性期前收縮次數較治療前均明顯下降(P<0.01)，且觀察組24 h室性期前收縮次數較對照組下降明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組24 h室性期前收縮次數比較(±s) 單位：次

2.4 兩組治療前后HRV比較 兩組治療前SDNN、SDANN及rMSSD比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組SDNN、SDANN及rMSSD較治療前均無明顯變化(P>0.05)，觀察組SDNN、SDANN及rMSSD均較治療前明顯延長，且觀察組SDANN及rMSSD較對照組明顯延長，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后HRV比較(±s) 單位：ms

2.5 兩組治療前后HRT指標比較 兩組治療前TO及TS比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組TO較治療前明顯下降(P<0.05)，TS較治療前明顯升高(P<0.05)，對照組TO及TS較治療前無明顯變化(P>0.05)；觀察組治療后TO低于對照組(P<0.05)，TS高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后HRT指標比較(±s)

2.6 不良反應 兩組病人治療期間均未發生明顯不良反應。

3 討 論

圍絕經期是女性整個生命歷程中的一個自然而又重要的階段。以卵巢作為主導器官的多條激素軸等神經內分泌器官和組織功能快速衰退甚至衰竭，伴有明顯內分泌變化，可引發一系列軀體及精神心理癥狀[7]。引起該系列癥狀的重要原因之一就是自主神經功能失衡，目前，HRV檢測是對自主神經系統活動功能的重要評價手段之一，張海澄等[3]研究發現，雌激素水平較低的圍絕經期婦女HRV明顯低于雌激素水平正常的同年齡段婦女，表明其交感神經張力較高，因此，HRV可早期發現圍絕經期婦女自主神經功能失衡。

HRV的最早研發與應用始于1965年，最初被婦產科醫生用于預測胎兒宮內窘迫[2]，后被用于預測心肌梗死病人的死亡率，進一步研究發現HRV指標受體內自主神經的調節。而后針對HRV的研究逐漸增多，劉偉等[15]研究發現，冠心病中心功能不全較重的病人自主神經功能受損更嚴重。曾春梅等[16]研究發現，慢性心力衰竭病人HRV隨著心功能的惡化而進一步下降。程潔等[17]探討急性冠脈綜合征(ACS)病人HRV與預后的關系，發現ACS病人組SDNN、SDANN均明顯低于正常對照組(P<0.05)，但rMSSD比較差異無統計學意義(P>0.05)；主要不良心血管事件(MACE)組SDNN、SDANN均明顯低于非MACE組(P<0.05)，但rMSSD比較差異無統計學意義(P>0.05)；Logistics回歸分析結果顯示，低水平SDNN為ACS病人發生MACE的危險因素(OR=6.495，P=0.008)，表明HRV對ACS預后的評估具有重要價值。徐卿璐等[18]研究發現，HRV是心臟X綜合征病人缺血相關性運動耐受不良的獨立預測因子；胡飛等[19]研究發現，H型高血壓病人的靜息心率隨著Hcy的升高而增加，HRV逐漸下降，且當血Hcy濃度在15 μmol/L以上時，這種變化更明顯；胡夢葉[20]對61例急性腦卒中病人研究后發現，研究組SDANN、SDNN、相鄰RR之差>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比(PNN50%)、rMSSD均明顯低于對照組(P<0.05)，腦出血病人和腦梗死病人SDANN、SDNN、PNN50%、rMSSD比較差異均無統計學意義(P>0.05)，死亡病人SDANN、SDNN、PNN50%及rMSSD均明顯低于存活病人(P<0.05)。從而得出結論，HRV在評估急性腦卒中病人心臟自主神經功能中具有很好的臨床價值，可有效預測病人病情變化和發展，并且在一定程度上避免心源性猝死事件發生；除此之外，有研究發現較重的吸煙強度可以逐漸降低HRV，而戒煙可以獲得較高的HRV[21]。

HRT現象是指心臟發生室性期前收縮后，竇性心律出現短暫的加速和減速的過程，反映室性期前收縮后出現自主神經的快速調節反應[22]，是正常人特征性的竇性心律適應性改變[14]。而后一些學者開始針對HRT進行研究，王倩敏[23]對原發性高血壓并室性心律失常病人進行研究，發現疾病組TO、動態心率震蕩(TD)均高于對照組，TS低于對照組，不良室性心律失常亞組TO、TD均高于良性室性心律失常亞組，TS低于良性室性心律失常亞組，表明心率震蕩與高血壓合并室性心律失常的發生密切相關。劉志凱[24]對60例急性心肌梗死心搏驟停病人進行研究，發現死亡病人TO明顯高于存活病人，而TS明顯低于存活病人，說明心率震蕩能有效評估急性心肌梗死心搏驟停病人的預后。于迎根[25]對隱匿型冠心病病人進行研究，發現隱匿型冠心病病人存在明顯的自主神經功能紊亂。陳欣然等[26]分析2型糖尿病合并高血壓病人的心率震蕩特點，發現2型糖尿病合并高血壓病人的自主神經功能紊亂較單純2型糖尿病病人更加嚴重，且隨著高血壓程度的加重而逐漸加重。譚靜等[27]研究了HRT與急性腦梗死病人預后的關系，發現急性腦梗死病人HRT明顯減弱，尤其是腦梗死死亡病人HRT減弱更明顯，自主神經功能在發病過程中受到了嚴重損害。

養心定悸膠囊藥物成分為《傷寒雜病論》中炙甘草湯的原方，是臨床治療心律失常、心悸、氣虛血少的一種常用的中成藥，具有滋陰養血、安心養神、復脈定悸的功效[28]。現代藥理學研究顯示，養心定悸膠囊能夠調節心肌細胞電生理傳導，抑制心臟異位起搏點興奮性和心肌重構，促進自主神經功能恢復[29]。同時對快速性心律失常有較好的治療作用，尤其適用于氣陰兩虛證，對降低病人機體內茶酚胺興奮性具有明顯作用，可有效降低病人心率以及心肌耗氧量，改善機體內微循環狀態[30]。本研究表明，養心定悸膠囊能有效緩解病人治療期間的心悸癥狀，明顯減少室性期前收縮次數；同時有效增加SDNN、SDANN、rMSSD及TS值，降低TO值，這在既往的研究中未檢索到，說明養心定悸膠囊對改善自主神經功能有一定的作用，但其作用機制有待進一步研究證實。

綜上所述，養心定悸膠囊用于圍絕經期女性室性期前收縮病人的治療，可以明顯改善癥狀，減少室性期前收縮次數，有效增加SDNN、SDANN、rMSSD及TS值，降低TO值，改善自主神經功能，同時無明顯不良反應。