甲狀腺激素對2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退病人胰島素抵抗的作用研究

高 鵬，郭亞莉，康芳芳，張韶君

國際糖尿病聯盟第9版數據顯示，2019年全球20～79歲成年人中約4.63億人患糖尿病，我國作為世界上糖尿病病人(20～79歲)數量最多的國家，已經達到了1.164億人[1]。我國甲狀腺疾病最新流行病學調查顯示，18歲以上成年人中亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)患病率為12.93%，是甲狀腺功能異常中患病率最高的疾病[2]，糖尿病合并甲狀腺功能減退在臨床工作中也越來越常見。馬艷慶[3]研究發現2型糖尿病病人SCH的發生率為22.4%；希臘學者的研究則發現2型糖尿病病人SCH的發生率為37.1%[4]。有研究發現，與甲狀腺功能正常者比較，SCH病人胰島素抵抗更明顯，甲狀腺激素與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)呈負相關[5-6]，這與前期的研究結果相符[7]。有研究發現，在雄性糖尿病大鼠出現甲狀腺功能減退，在給予外源性血清總三碘甲腺原氨酸(T3)治療后，糖尿病大鼠血糖及胰島素敏感性均得到了改善[8-9]。目前，甲狀腺素替代治療通常推薦用于重度SCH[促甲狀腺激素(TSH)≥10.0 mU/L]病人，大多數輕度SCH病人尚沒有統一的治療建議，尚無研究證實2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療能否改善其胰島素抵抗及胰島功能。本研究觀察甲狀腺激素替代治療對2型糖尿病合并SCH病人胰島素抵抗及胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2020年12月在山西省人民醫院內分泌科住院治療的2型糖尿病病人157例為研究對象。根據甲狀腺功能分為甲狀腺功能正常組、輕度SCH組和重度SCH組，其中甲狀腺功能正常組54例，輕度SCH組52例，重度SCH組51例，3組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究的試驗方案設計遵循赫爾辛基宣言指南，并經過山西省人民醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 依據我國2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[10]，同時結合山西省人民醫院內分泌實驗室甲狀腺功能參考值范圍，定義甲狀腺功能正常為：游離甲狀腺素(FT4)11.48～22.70 pmol/L且TSH 0.4～4.2 mU/L；SCH診斷標準：FT4 11.48～22.70 pmol/L且TSH>4.2 mU/L，其中4.2 mU/L

1.3 排除標準 糖尿病急性并發癥，糖尿病病程超過10年；肝腎功能不全；妊娠期婦女；伴有重度感染或主要臟器功能衰竭，惡性腫瘤；1型糖尿病及其他特殊類型糖尿?。焕^發性甲狀腺功能減退，正在服用的藥物可能影響甲狀腺功能；近期重大手術、外傷史。

1.4 檢測指標及方法 重度SCH組入組時給予左甲狀腺素鈉片治療。所有病人在入組時及入組24周后完善甲狀腺功能、葡萄糖耐量試驗、腎功能、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)等相關檢查，并收集血壓、身高、體重等資料。甲狀腺功能測定采用全自動化學發光儀MAGLUMI 4000 Plus；HbA1c采用ADAMS A1c HA-8180全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測；FPG、血脂等采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測；C肽采用邁瑞全自動化學發光免疫分析儀 CL-6000i檢測。使用穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA2-IR)評價胰島素抵抗程度，使用穩定模型評估的胰島β細胞功能指數(HOMA2-%β)評價胰島β細胞分泌功能，HOMA2-IR、HOMA2-%β可在HOMA2計算器中直接輸入FPG及空腹C肽得出，受降糖治療可能引起的干擾較小，更能真實反映病人的胰島素抵抗狀態。

2 結 果

與入組時比較，甲狀腺功能正常組入組24周后HbA1c水平降低(P<0.05)，三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG、空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平均無明顯變化；與入組時比較，輕度SCH組入組24周后空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均較入組時明顯增高(P<0.01)，總膽固醇(TC)水平較入組時降低(P<0.05)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG水平降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)；與入組時比較，重度SCH組入組24周后空腹C肽、ln(HOMA2-IR)水平明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG、ln(HOMA2-%β)差異均無統計學意義(P>0.05)。

輕度SCH組空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)升高程度明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05或P<0.01)，輕度SCH組HbA1c、FPG下降程度與甲狀腺功能正常組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；重度SCH組空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平降低程度較甲狀腺功能正常組更明顯(P<0.01)，重度SCH組HbA1c、FPG下降程度與甲狀腺功能正常組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組病人臨床資料比較(±s)

3 討 論

研究表明，SCH與胰島素抵抗密切相關[11-13]，TSH升高可加重高胰島素血癥、胰島素抵抗風險[14-15]。本研究發現輕度SCH組ln(HOMA2-IR)差值高于甲狀腺功能正常組，表明輕度SCH病人的TSH水平即使是輕度增高，但在未給予甲狀腺激素替代治療時仍可以造成2型糖尿病病人的胰島素抵抗進一步惡化，這可能與輕度SCH病人TSH水平較高有關。有研究表明，TSH是甲狀腺功能減退病人胰島素抵抗加重的獨立危險因素[16]，TSH受體除在甲狀腺細胞表達，在肝臟、脂肪等甲狀腺外的組織細胞同樣表達，而TSH可與脂肪細胞表面的TSH受體結合，通過激活環磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶，促進白介素-6(IL-6)釋放，導致脂肪細胞的增殖、分化，引起肥胖并加重胰島素抵抗。

與甲狀腺功能正常組比較，輕度SCH組入組24周時ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均增加，表明隨著病情進展胰島素抵抗進一步加重。HOMA2-%β主要反映β細胞分泌功能而非胰島素敏感性，其增加的原因可能為胰島素抵抗加重時需要β細胞分泌更多的胰島素調節糖代謝，這意味著輕度SCH病人較甲狀腺功能正常病人需要更多的胰島素降糖，β細胞負擔較重。有研究表明，在2型糖尿病早期階段出現的高胰島素血癥可代償性引起甲狀腺激素水平升高，隨著胰島素抵抗的加重，可導致甲狀腺功能的耗竭引發SCH，甚至出現臨床甲狀腺功能減退[17]。提示即使是輕度SCH，2型糖尿病病人定期監測甲狀腺功能及胰島素抵抗狀態仍然至關重要，有必要針對2型糖尿病合并輕度SCH這一特殊人群進行大樣本量、多中心研究確定其特異性TSH參考范圍，并指導甲狀腺激素替代治療時的藥物劑量。

本研究結果顯示，重度SCH組給予左甲狀腺素鈉片替代治療后ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均較入組時降低，表明重度SCH病人胰島素抵抗得到明顯緩解，同時胰島β細胞功能不僅可以維持，甚至其負擔得到減輕，提示甲狀腺激素對2型糖尿病合并SCH病人的胰島功能可能有保護作用。這種保護作用可能是因為小劑量甲狀腺激素對血糖調節的降低作用，小劑量甲狀腺激素可加速葡萄糖分解代謝，增加外周組織(主要是脂肪、肌肉)對葡萄糖攝取、利用從而降低血糖。已有研究進一步證實小劑量甲狀腺激素與HOMA-IR呈負相關[18-19]，左甲狀腺素鈉片減輕胰島素抵抗的具體機制可能為：左甲狀腺素可抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和干擾素γ(IFNγ)等促炎性細胞因子的活性，減輕促炎性因子對2，5′-脫碘酶活性的抑制，進而增強甲狀腺激素調節胰腺β細胞中葡萄糖轉運蛋白2、葡萄糖激酶的表達[20]，導致肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性及糖異生增強[21]。但需注意大劑量胰島素可增加小腸黏膜對葡萄糖的吸收，增強糖異生及糖酵解過程，通過升高血糖濃度間接刺激胰島素的分泌，長期大劑量補充甲狀腺激素可引起β細胞功能衰竭，增加胰島素抵抗，加重糖尿病病情，因此，對于糖尿病合并SCH病人給予恰當劑量的甲狀腺激素至關重要。與本研究不同的是，一項共計納入66例新診斷甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀腺功能減退的研究結果顯示，給予甲狀腺激素替代治療8周后HOMA-IR雖較治療前降低，但差異無統計學意義[22]。這可能是因為該研究無陰性對照且納入病例數較少，甲狀腺激素替代治療僅8周，時間短尚不足以使胰島素抵抗得到明顯改善。因此，2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療可在不增加β細胞負擔的前提下減輕胰島素抵抗，對這一特定人群在降糖治療的同時可考慮起始小劑量甲狀腺激素緩解胰島素抵抗狀態，在胰島功能得到保護的同時促進血糖盡快得到控制，但需定期監測甲狀腺功能避免藥物過量。

既往缺乏研究證實2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療是否能改善其胰島素抵抗，本研究證實了SCH能夠加重2型糖尿病病人的胰島素抵抗，甲狀腺激素可緩解2型糖尿病合并SCH病人的胰島素抵抗，使糖尿病病人長期獲益。本研究為單中心、觀察性臨床研究，未分析2型糖尿病合并SCH病人可能的特異性TSH參考范圍，且未進一步探討具體機制，今后尚需更多高質量的研究闡明甲狀腺激素改善2型糖尿病病人胰島素抵抗的作用機制。