急性缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平與NIHSS評分、預后的關系

郝吉輪，付懷棟

急性缺血性腦卒中是由各種原因引起腦血管循環障礙后導致腦細胞缺血、缺氧、壞死，進而出現相關神經功能障礙[1]，具有較高的致死率和致殘率，20%～30%的病人預后不佳[2]，是導致成年人殘疾的主要原因，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[3]。如何恢復受損的神經功能是缺血性腦卒中病人預后良好的關鍵[4]，時間越長神經功能恢復越差，因此，尋找早期判定神經功能恢復情況的指標對評估病人預后和指導治療均有重要的臨床意義[5]。神經導向因子(Netrin)家族的神經導向因子是經典的，其中Netrin-1在成年人腦缺氧時可調節細胞凋亡過程[6]。有研究顯示，急性缺血性腦卒中病人發病1～14 d，病灶周圍Netrin-1水平進行性增高，主要與神經軸突再生及血管內皮細胞生長有關，可促進缺血缺氧神經功能部分恢復[7]，這種作用是否影響病人預后仍無確切定論。本研究分析310例急性缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平與神經功能情況、預后的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年5月我院神經內科收治的急性缺血性腦卒中病人310例。根據治療后改良Rankin量表(mRS)評分結果，將mRS評分>2分病人作為預后不良組，其余為預后良好組。本研究經醫院倫理委員會批準通過，病人或家屬簽署知情同意書。本研究是單中心前瞻性研究，需分析的因素約7個，故需70例陽性病例數，查詢相關資料后，20%～30%急性缺血性腦卒中病人預后不佳，出現重度殘疾或死亡；若按25%計算，需納入病人280例，按10%脫落率計算，共需納入病人310例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 符合《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[2]關于急性缺血性腦卒中的診斷；首次發病病人；年齡18～70歲；病程≤7 d，經顱腦MRI檢查病人處于急性期；臨床資料完整，可配合整個研究過程的治療、檢查等。

1.2.2 排除標準 既往有癲癇、腦癱等其他疾病導致的神經功能障礙病人；合并腦出血病人；合并自身免疫性疾病、血液疾病或惡性腫瘤等疾病；精神異常不能配合相關檢查和治療；患有嚴重心、肝、腎功能不全或有嚴重藥物過敏史病人。

1.3 方法 所有病人入院時均行顱腦MRI檢查確診為急性缺血性腦卒中，詳細詢問疾病史、既往史、家族史等情況，于入院次日清晨抽取空腹靜脈血，檢測Netrin-1、缺血修飾蛋白(IMA)；測定病人體重、身高，計算體質指數(BMI)；進行mRS和美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分。入院后給予常規藥物治療，包括抗凝藥、改善腦循環藥物、清除自由基藥物等，急性期后請康復師指導康復訓練，病情平穩后出院，于門診隨訪。兩組均治療90 d。

1.4 隨訪 兩組均于門診(或電話)每30 d隨訪1次，指導藥物治療情況和康復進程。治療90 d后根據mRS和NIHSS評分評定病人預后情況，并檢測Netrin-1水平。

1.5 觀察指標 ①病人一般資料：包括年齡、性別、血壓、家族史、吸煙史、飲酒史、顱腦MRI、治療方法等情況。②相關生化指標檢查：包括 Netrin-1、總膽固醇(TC)、IMA、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血糖、血肌酐等。③NIHSS評分[8]：包括意識水平、視野、意識水平提問和指令等13個條目，其中每個條目分3～5個等級對應相應的評分，總分42分；<1分為神經功能大致正常，1～4分為輕度神經功能缺損，5～15分為中度神經功能缺損，>15分為重度神經功能缺損。④mRS評分：根據病人殘障情況分為6個分級，完全無癥狀、盡管有癥狀但未見明顯殘障、輕度殘障、中度殘障、重度殘障和死亡，分別計0分、1分、2分、3分、4分、5分，mRS評分≤2分為預后良好。

2 結 果

2.1 隨訪情況 納入研究的310例急性缺血性腦卒中病人，26例病人在研究過程中失訪，按病例脫落處理。mRS評分>2分69例病人，預后不良發生率為24.30%(69/284)，將69例病人作為預后不良組。

2.2 兩組臨床資料比較 預后不良組合并糖尿病比例高于預后良好組，差異有統計學意義(χ2=3.960，P=0.046)，預后不良組溶栓比例低于預后良好組，差異有統計學意義(χ2=4.676，P=0.031)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組治療前生化指標比較 預后不良組LDL-C、hs-CRP、Hcy和NIHSS評分均高于預后良好組，差異均有統計學意義(P<0.01)，預后不良組Netrin-1水平低于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前生化指標比較(±s)

2.4 兩組治療后NIHSS評分和Netrin-1比較 治療后，預后良好組Netrin-1水平較預后不良組升高，NIHSS評分較預后不良組降低，差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組治療后NIHSS評分和Netrin-1比較(±s)

2.5 急性缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平與NIHSS評分的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，急性缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平與NIHSS評分呈負相關(r=-0.51，P<0.001)。詳見圖1。

圖1 急性缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平與NIHSS評分相關性分析的散點圖

2.6 影響急性缺血性腦卒中預后的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，合并糖尿病(OR=1.775)、LDL-C(OR=3.041)、hs-CRP(OR=2.176)、NIHSS評分(OR=1.232)是急性缺血性腦卒中病人預后不良的危險因素，溶栓(OR=0.268)和Netrin-1(OR=0.975)是急性缺血性腦卒中病人預后的保護因素。詳見表4。

表4 影響急性缺血性腦卒中預后的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中發病后可能遺留不同程度的功能障礙和各種合并癥[9]，每4例病人中有1例因疾病致死、致殘，且隨著社會老齡化程度加重，發病率逐年升高，不管對社會還是個人和家庭均有顯著影響。目前臨床多致力于研究治療方法的改進，關于預測預后的相關因子研究少見，這些因子變化對改善預后和指導治療具有重要的臨床意義[10]。

頸動脈粥樣硬化在急性缺血性腦卒中發病中發揮著重要作用，也是影響預后的重要危險因素。隨著臨床對腦血管疾病研究的不斷深入，有研究證實，炎癥是動脈粥樣硬化形成和發展的重要原因[11]，由于急性腦梗死發生后多伴有局部炎癥反應，促進相關炎性因子的生成和局部的再聚集，而炎性因子生成并聚集于血管和細胞又會加重腦梗死，對病人預后有重要影響[12]。其中Netrin-1、Hcy、hs-CRP等升高均促進炎癥發展[13]，目前關于Hcy、LDL-C、hs-CRP等因子如何觸發炎癥機制較多，而Netrin-1在炎癥機制中的作用及對缺血性腦卒中病人預后影響的相關機制尚未明確。分析缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平可能為評估缺血性腦卒中病人預后提供了新思路。

本研究納入310例病人，其中26例病人隨訪過程中失訪，69例病人預后不良，預后不良發生率為24.30%。提示早期預測因子的研究對調整治療方案、改善預后的重要性。mRS評分是判斷急性缺血性腦卒中病人預后的重要指標，通過觀察病人日常生活能力判定殘疾程度。NIHSS評分是通過觀察病人意識水平、視野、意識水平提問和指令等13個方面判定近期神經功能[8]。mRS評分和NIHSS評分均能有效評估治療90 d后病人預后情況。

本研究通過觀察治療90 d后病人功能障礙情況，根據mRS評分將病人分為預后良好組和預后不良組。預后不良組合并糖尿病比例高于預后良好組，預后不良組溶栓比例低于預后良好組。提示合并糖尿病和進行溶栓治療均能影響預后。合并糖尿病病人由于體內糖代謝和脂代謝紊亂，導致機體炎性因子活躍，刺激了內皮細胞增生和動脈粥樣硬化形成[14]，與心、腦等血管疾病發病均有關。早期溶栓病人通過抗血小板聚集和抑制纖維蛋白原等凝血因子產生有效減少血栓的形成，開通阻塞的腦血管，減輕病變部位炎癥反應[15]，可改善病人預后。治療前，預后不良組LDL-C、hs-CRP、Hcy和NIHSS評分均高于預后良好組，預后不良組Netrin-1水平低于預后良好組。提示兩組LDL-C、Hcy、hs-CRP和Netrin-1水平和預后及NIHSS評分均有關。LDL-C、Hcy已被證實是急性缺血性腦卒中的危險因素，也是判斷腦卒中治療情況的常用指標[16]；hs-CRP已被證實在形成和發展動脈粥樣硬化的炎癥反應中具有重要的作用，機體內炎癥反應越激烈，hs-CRP水平越高，促進動脈粥樣硬化發生[17]。Netrin-1是由炎癥反應中巨噬細胞分泌的，具有抑制動脈粥樣硬化進展、減少炎癥細胞聚集和病灶區域內腦細胞凋亡、促進血管再生的作用，對急性缺血性腦卒中病人腦神經具有較好的保護作用[18]。本研究結果顯示，治療后，預后良好組Netrin-1水平較預后不良組升高，NIHSS評分較預后不良組降低，差異有統計學意義。Pearson相關性分析結果顯示，血清Netrin-1水平與急性缺血性腦卒中病人NIHSS評分呈負相關。將上述差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析，合并糖尿病、LDL-C、hs-CRP、NIHSS評分是急性缺血性腦卒中預后不良的危險因素，溶栓和血Netrin-1水平是急性缺血性腦卒中預后的保護因素。Netrin-1與病人NIHSS評分呈負相關，提示Netrin-1水平越低，病人預后越不佳，可預測預后和指導治療。Netrin-1是由動脈粥樣斑塊中巨噬細胞分泌的，與巨噬細胞表面受體結合進而抑制巨噬細胞遷移，Netrin-1水平降低可加快動脈粥樣硬化進展、加重急性缺血性腦卒中后病灶周圍的炎癥反應[19]。Netrin-1參與調節成年人腦缺血時細胞凋亡，Tsuchiya等[20]研究顯示，急性腦梗死后1～14 d，病灶周圍Netrin-1增高，促進軸突再生和血管內皮細胞生長。Wu等[21]研究顯示，急性缺血性腦卒中病人側腦室注入外源性Netrin-1，可明顯減少病灶周圍腦細胞凋亡，保護腦神經。上述研究證實了Netrin-1可預測急性缺血性腦卒中預后，與本研究結果一致。

綜上所述，急性缺血性腦卒中病人治療后血Netrin-1水平與NIHSS評分呈負相關，且與病人近期神經功能的恢復有關，也是病人預后的保護因素。