蓯蓉舒痙方結合rTMS治療帕金森病的療效及對自主神經功能的影響

彭玉峰，李 倩，樊秀花，焦方序，曹楠楠

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以黑質部位和多巴胺能神經元變性、多巴胺遞質缺乏為主要病理特征的中樞神經系統退行性病變，常見于中老年人，在我國65歲以上的人群中發病率約為1.7%，由于人口老齡化，近年來發病率逐年增高[1]。PD病人存在運動遲緩、靜止性震顫、認知功能障礙等臨床表現，嚴重影響病人生活質量[2-3]。目前臨床認為PD發病與年齡、環境、基因等因素有關，但發病機制尚不明確，臨床主要采用擬多巴胺類藥和抗膽堿藥進行對癥治療，而重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年頗受關注的PD非藥物治療手段，通過物理刺激引起大腦皮層局部神經元的興奮性改變實現治療效果[4-5]，有研究顯示其結合中醫治法能夠進一步提高療效[6]。PD在中醫學中屬于“顫證”“振掉”“顫振”等疾病范疇，發病機制為肝腎虧虛、氣血不足、精血虧虛而使腦髓失充，應予以補腎益髓法治療。而蓯蓉舒痙方具有滋腎填精、補益肝腎、活血化瘀功效[7-8]。本研究應用蓯蓉舒痙方結合rTMS治療PD，觀察其臨床療效及對自主神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年12月—2020年12月收治的110例PD病人。西醫診斷標準：以《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[9]為診斷依據，經統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)評估存在運動遲緩和至少存在靜止性震顫或肌強直2項癥狀中的1項，且癥狀排除其他干擾因素。中醫診斷標準：以《中醫老年顫證診斷和療效評價標準(試行)》[10]為依據，符合“顫證”診斷標準，辨證為髓海不足證，主證為頭肢搖顫，善忘，甚或神呆；次癥為頭暈耳鳴，記憶力差，失眠多夢，或溲便不利，啼笑反常，言語失序；舌脈象：舌質淡紅，舌體胖大，苔薄白，脈多沉弱或弦細。納入標準：符合PD中醫、西醫診斷標準；年齡18～80歲；首次發病；Hoehn-Yahr(H-Y)分級1～4級；接受穩定抗PD西藥治療≥90 d；未接受過相關中藥治療或入組前停止中醫治療>3個月；簽署知情同意書者。排除標準：繼發性PD及帕金森疊加綜合征；伴有惡性腫瘤、嚴重心臟疾病、精神及神經疾病等；存在視聽障礙；過敏體質。將110例PD病人按照隨機數字表法分為對照組(52例)和研究組(58例)。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組病人均參照《中國帕金森病治療指南(第三版)》[11]內容，根據病情給予抗PD治療，用藥種類不超過3種，包括多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字 H10930198)，每次0.25 g，每日2次或3次；恩他卡朋片[OrionCorporation (芬蘭)生產，進口藥品注冊證號H20040367]，每次0.2 g，每日2次；鹽酸普拉克索片[Boehringer-Ingelheim (德國)生產，進口藥品注冊證號H20140917]，每次0.5 ng，每日3次或每天一次性口服1.5 mg；鹽酸司來吉蘭片[Orion Corporation(芬蘭)生產，進口藥品注冊證號H20110397]，每次50 mg，每日2次；鹽酸金剛烷胺片(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司生產，國藥準字H21020714)，每次0.1 g，每日2次，末次在16：00前服用。劑量穩定>90 d。在此基礎上，對照組病人給予rTMS治療，儀器為英國Magstim公司RAPID2型經顱磁刺激儀，治療時病人取仰臥位，頭位固定，放置耳塞，刺激部位為雙側前額葉背外側區皮質，75%運動閾值的刺激強度，刺激頻率5 Hz，間隔時間20 s，刺激時間1 s，每天接受60個序列刺激，雙側共1 200脈沖。研究組在對照組治療基礎上加用蓯蓉舒痙方治療，組方：肉蓯蓉6 g，制黃精12 g，丹參15 g，赤芍12 g，牡丹皮10 g；均為顆粒劑，購自北京康仁堂藥業有限公司，每次1包，每日2次，治療8周。

1.3 觀察指標 ①病情評估：治療前后采用UPDRS進行病情評估，UPDRSⅠ用于評價精神、行為和情緒，UPDRSⅡ用于評價日常生活活動，UPDRSⅢ用于評價運動功能，UPDRSⅣ用于評價并發癥，分值越高表明病情越重；②自主神經功能：治療前后評估病人自主神經功能，評估工具為自主神經癥狀量表(The Scale for Outcomes in PD for Autonomic Symptoms，SCOPA-AUT)，該量表包括6個系統23項，各項0～3分，總分為0～69分[12]；③血生化指標：采集病人治療前及治療 8 周后外周靜脈血 5 mL，4 000 r/min 離心 15 min，分離上層血清，采用酶聯免疫法檢測血清B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bax、細胞色素C(CytC)及多巴胺(DA)水平。

1.4 療效評定標準 參照《中醫老年顫證診斷和療效評價標準(試行)》[10]內容，對病人手部動作、運動姿勢、步態和上肢協調動作等10項內容進行顫證功能障礙評分，由兩名調查人員對病人進行評估，由兩名神經內科專家對調查人員進行專業培訓，并在評估現場監督和指導評估工作，采用尼莫地平法(療效指數=治療前后積分差值/治療前積分×100%)評定療效：療效指數100%為痊愈，療效指數50%～99%為顯效，療效指數20%～49%為有效，療效指數1%～19%為稍有效，療效指數<1%為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后UPDRS評分比較 治療后，兩組病人UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ評分均較治療前降低(P<0.05)，且研究組UPDRSⅡ、UPDRSⅣ評分低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后UPDRS評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后SCOPA-AUT評分比較 經重復測量方差分析顯示，兩組治療后SCOPA-AUT評分呈下降趨勢，且研究組治療后4周、8周SCOPA-AUT評分均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后SCOPA-AUT評分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比較 治療后，兩組Bcl-2、DA水平均較治療前升高，Bax、CytC水平均較治療前降低，且研究組Bcl-2、DA水平均高于對照組，Bax、CytC水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比較(±s)

3 討 論

PD屬于椎體外系疾病，發病機制尚不明確，與遺傳、環境、年齡老化、氧化應激等因素有關，起病隱匿，緩慢加重，病人大腦黑質與黑質紋狀體通路發生變性，黑質多巴胺能神經元凋亡，乙酰膽堿-多巴胺系統受損[13]。PD尚無有效治療方法，臨床治療以藥物治療為主，但PD臨床癥狀可分為運動癥狀和非運動癥狀，藥物治療僅對部分癥狀有效，且長期用藥存在副作用，易產生運動并發癥，且停藥后病情易反復，仍需考慮聯合其他方法進行綜合治療[14-15]。而rTMS能夠合理、選擇性地利用脈沖磁場促進感應電流的形成，使特定部位的腦組織神經細胞去極化，調控大腦皮質某些區域功能，達到治療目的，常作為輔助手段聯合藥物治療PD[5]。目前單純依靠西醫治療PD仍難以取得滿意療效，而中醫治療在一定程度上能夠改善PD癥狀，延緩疾病進展，一直是近年PD研究的熱點之一。有研究指出，rTMS聯合中藥治療PD能夠充分發揮中西醫治療的優勢，提高療效[16]。

根據PD臨床癥狀，中醫學將其歸入“顫證”范疇，病機復雜多樣，涉及肝、腎、腦等多個臟腑，先應責于腦，病位在腎，腦為髓之海，又為元神之府，而腎主骨生髓，腎精充沛則腦之功能正常，腎氣不足則腦髓空虛，頭搖肢顫，機體強直，活動不利；腎精不足則髓消神衰，出現呆、笨、悸動不安。同時疾病發作與肝相關，氣血不足為本，肝血不充，五臟失養，則肢體筋脈不榮，亦發震顫；治療應以補腎為本，填精益髓為原則。目前中醫補腎益髓療法在PD治療中顯示了較好療效，與西醫結合治療能夠有效改善病人臨床癥狀[17-18]，而蓯蓉舒痙方即為補腎益髓的中藥方，方以補腎陽、益精血的肉蓯蓉為君藥；以補腎益精、滋陰潤燥的黃精為臣藥；佐以丹參、赤芍、牡丹皮祛瘀止痛、活血通經。諸藥合用共奏滋腎填精、補益肝腎、活血化瘀的功效。現代藥理實驗已證實，中藥肉蓯蓉能夠調控多巴胺能神經突觸，神經活性配體-受體相互作用等治療PD，蓯蓉舒痙方可能通過提高蛋白激酶B(Akt)和哺乳動物雷帕酶素靶蛋白(mTOR)表達，激活Akt/mTOR通路，從而減輕大腦黑質紋狀體多巴胺神經元損傷[19-20]，但關于蓯蓉舒痙方治療PD的研究多為動物藥理研究，臨床試驗較少，其臨床療效仍需驗證。因此，本研究應用蓯蓉舒痙方辨證治療髓海不足證PD，結果顯示，研究組治療總有效率高于對照組，治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅣ評分改善較對照組更為明顯，說明蓯蓉舒痙方結合rTMS治療PD可進一步提高療效，且在改善病人日常生活能力和減少并發癥方面優勢明顯，這與中西醫結合治療能夠充分利用西醫控制運動癥狀的優勢和中醫控制非運動癥狀的優勢，從不同治療機制提高療效有關。而PD常見的非運動癥狀中自主神經功能障礙貫穿疾病始終，臨床表現復雜，包括體位性低血壓、便秘、泌尿系統、心血管系統功能的障礙，個體差異較大，嚴重影響病人生活質量，是PD治療需重點改善的癥狀[21]。本研究中，研究組病人SCOPA-AUT評分改善優于對照組，提示蓯蓉舒痙方結合rTMS治療在改善PD病人自主神經功能障礙方面具有明顯優勢，這可能與蓯蓉舒痙方中的中藥活性成分能夠減輕PD病人多巴胺神經元損傷有關。在PD發病中，大腦黑質紋狀體多巴胺神經元損傷是發病關鍵，神經元損傷與線粒體依賴性細胞凋亡途徑密切相關，而Bcl-2、Bax、CytC均是與神經細胞凋亡密切相關的蛋白因子，發生細胞凋亡時Bcl-2下調而Bax、CytC水平上調，多巴胺神經元損傷，DA水平降低[22]。本研究中，研究組治療后Bcl-2、Bax、CytC、DA水平均明顯改善，且改善程度均優于對照組，說明蓯蓉舒痙方結合rTMS能夠調節Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，發揮相應的神經保護作用，這可能是該方案能夠提高療效，改善病人自主神經功能障礙的機制之一。上述研究結果均表明蓯蓉舒痙方在治療PD非運動癥狀方面具有獨特優勢，且其對病人非運動癥狀的改善與調控Bcl-2、Bax、CytC、DA等因子水平，發揮神經保護作用有關，因此，臨床實際中可應用蓯蓉舒痙方改善PD病人非運動癥狀。

綜上所述，蓯蓉舒痙方結合rTMS治療PD在改善病人自主神經功能方面具有明顯優勢，能夠調節Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，發揮神經保護作用。