桂枝及其配伍藥的化學成分及生物活性研究進展

曾艷霞 朱霞石 陳麗 曾青云

摘要 綜述了以桂枝為主藥的經方組分——桂枝的化學成分及藥理活性研究進展。桂枝中主要含有揮發性油類、桂皮酸、香豆素類等主要化學成分，桂枝藥材中含有較豐富的Mg、Al、Sr、Fe、Zn、Mn、B等元素。桂枝具有對中樞神經系統的鎮靜鎮痛、調節體溫作用及抗神經毒作用，同時具有抗過敏、增強免疫、抑菌、抗氧化、抗病毒、血管舒張及抗腫瘤等藥理活性。

關鍵詞? 桂枝;配伍藥;生物活性;化學成分

中圖分類號 R 284? 文獻標識碼 A

文章編號 0517-6611（2021）21-0003-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.21.002

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Research Progress on the Chemical Compositions and Biological Activities of Ramulus cinnamomi and Its Double-drugs Compatibility

ZENG Yan-xia? ZHU Xia-shi CHEN Li1 et al

（1.School of Chemistry and Chemical Engineering，Yangzhou University，Yangzhou，Jiangsu 222005;2.Jiangsu Ocean University，Lianyungang，Jiangsu 222005）

Abstract This paper reviewed the research progress on the chemical compositions and pharmacological activities of the traditional prescription component of Ramulus cinnamomi.Ramulus cinnamomi mainly contains volatile oils，cinnamic acid，coumarins and other main chemical components.Ramulus cinnamomi medicinal materials are rich in Mg，Al，Sr，Fe，Zn，Mn，B and other elements.Ramulus cinnamomi has sedative and analgesic effects on the central nervous system，regulates body temperature and anti-neurotoxic effects.It also has anti-allergy，immune enhancement，bacteriostatic，anti-oxidation，anti-viral，vasodilator and anti-tumor pharmacological activities.

Key words Ramulus cinnamomi;Double-drugs compatibility;Biological activity;Chemical composition

基金項目 國家自然科學基金項目（31300652）;江蘇省普通高校研究生科研創新計劃（CXZZ13_0892）;江蘇省海洋資源開發研究院開放課題（JSIMR201519）;淮海工學院青年基金項目（Z2014009）。

作者簡介 曾艷霞（1977—），女，江西吉安人，實驗師，碩士，從事分析化學研究。*通信作者，教授，博士，博士生導師，從事分析化學研究。

收稿日期 2021-01-18;修回日期 2021-02-28

桂枝（Ramulus cinnamomi）為樟科樟屬植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥嫩枝，即肉桂的主莖，具有解表散寒、溫通經脈、助陽化氣、平沖降氣等功效。桂枝由于具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗氧化等獨特的作用，已被廣泛應用于醫藥、食品和化妝品添加劑等領域。《傷寒論》和《金匱要略》中多處使用桂枝組方，其功用主要體現在與其他中藥的配伍應用上[1]。桂枝可配芍藥，調和營衛;也可配麻黃用于增強發汗作用;配生姜用于協同辛散外邪以及溫散胃中寒飲;配甘草在心陽虛時桂枝用量大于甘草，但在心血虛時以甘草為主;配人參補益氣虛[2]。近年來國內學者致力于桂枝有效組分的提取、分離與鑒定，并且對桂枝當中各種組分的活性功能進行了研究，為桂枝的進一步開發與利用提供依據。

1 桂枝的化學成分

1.1 微量元素

測定桂枝中的微量元素報道不多。劉威等[3]采用ICP-MS法對桂枝中24種微量元素進行了測定和形態分析，結果顯示，桂枝藥材中含有較豐富的Mg、Al、Sr、Fe、Zn、Mn、B等元素，其中以Mg含量最高，其次為Mn、Al、Fe、Ba、Zn、Sr、Ga、Cu、B、Ti等，重金屬等均未超標，但桂枝中各元素含量等級順序較為穩定，桂枝中微量元素含量的個體差異和產地差異均較大。

1.2 桂皮酸及醛類物質

桂枝主要成分是桂皮酸，2000年版中國藥典僅對其進行了薄層色譜鑒別。有試驗報道了用HPLC同時測定桂枝顆粒中桂皮酸、芍藥苷、甘草酸含量。楊琳等[4]利用硅膠柱色譜、Sephadex LH-20柱色譜及Pe-HPLC 等方法進行分離純化，研究中藥桂枝（Ramulus cinnam-omi）的化學成分，分離得到包括反式桂皮酸、反式-鄰羥基桂皮酸及順式-鄰甲氧基桂皮酸等在內的11個已知化合物。蔡芷辰等[5]采用硅膠、凝膠等色譜方法進行分離和純化，并通過理化性質和波譜分析鑒定桂枝中化合物的結構，結果發現，從桂枝乙醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部分中分離得到包括反式肉桂酸、香草醛在內的16個化合物，其中3-羥基-4-甲氧基苯甲酸和香草酸為首次從該植物中分離得到。Wu等[6]采用高效薄層色譜和高效液相指紋圖譜技術，首次同時定量測定了草藥中的香豆素、肉桂醇、肉桂酸、2-甲氧基肉桂酸、肉桂醛和2-甲氧基肉桂醛6種主要標記物，開發了一種高性能薄層色譜法，通過比較高效薄層色譜中色譜和阻滯因子值，實現了幾種標記成分的同時定義，首次用于肉桂鑒定。

1.3 桂枝揮發油成分 李國輝等[7]采用氣相色譜-質譜檢測，通過化學計量學解析法對二維色譜/質譜數據進行解析，得到各組分的純色譜曲線和質譜，從而實現對桂枝揮發油成分的定性、定量分析;鑒定了33個桂枝揮發油成分，占揮發油成分總含量的81.32%，桂枝揮發油主要成分為Benzylidenemalonaldehyde （52.20%）、Acetophenone （3.04%）、3-（2-methoxyphenyl）-2-Propenal （2.20%）和1-（ 5-dimethyl-4-hexenyl）-4-methyl-Benzene （1.84%）。

2 桂枝配伍藥的化學成分研究

2.1 姜黃-桂枝藥對 楊海玲等[8]采用RP-HPLC法測定了姜黃-桂枝藥對不同配伍比例中肉桂酸、桂皮醛、雙去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素、姜黃素5種主要成分含量。

2.2 桂枝-白芍藥對 陳永財等[9]采用液質聯用技術（UPLC-Q/TOF-MS）對“桂枝與白芍”藥對中的化學成分進行定性分析，結果結合對照品確認了8個化合物，通過質譜信息與相關文獻數據推測13個化學成分，對其進行成分歸屬;其中主要含有沒食子酸、原兒茶酸等6種有機酸，芍藥苷、芍藥內酯苷等10種芍藥總苷單萜類化合物及香豆素類成分。

2.3 桂枝-茯苓藥對 李維思等[10]采用高效液相色譜電噴霧四極桿飛行時間串聯質譜對桂枝茯苓膠囊中的化學成分進行分離和鑒別，運用Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱，以0.1%甲酸水溶液-乙腈為流動相梯度洗脫;使用ESI離子源，正離子與負離子模式下采集數據;根據Q-TOF/MS正、負離子質譜信息，通過元素組成分析、化合物同位素分布驗證和對質譜裂解碎片解析并與相關文獻對照，鑒別了桂枝茯苓膠囊中18個化合物。

2.4 栝樓-桂枝藥對 李煌等[11]采用超高效液相色譜-串聯質譜的方法，分析測定栝樓桂枝湯中的24種化學成分，并結合嗎替麥考酚酯誘導的斑馬魚神經元損傷藥效模型對栝樓桂枝湯進行神經保護生物活性評價。

2.5 桂枝-甘草藥對 黃一可等[12]研究了微波提取對桂枝-甘草藥對化學成分的影響;采用微波提取桂枝-甘草藥對，測定主要化學成分甘草酸和桂皮醛的含量，并考察微波功率和提取溶劑對提取率的影響。Wang等[13]研究了口服單一桂枝、單一甘草、桂枝-甘草湯、藥靈桂止肝湯后對提取物的生物活性成分大鼠肉桂酸、甘草素、異甘草素和甘草次酸的藥代動力學差異，開發并驗證了HPLC-MS方法以研究藥代動力學;試驗結果顯示， 桂枝-甘草對組和單一草藥（RC或RG）組之間的4種化合物的藥代動力學參數顯示出顯著差異（P<0.05）;與單一草藥（RC或RG）組相比，在給予RC-RG草藥對提取物后，可觀察到更高的峰濃度、更慢的消除和更大的暴露。藥代動力學差異可能表明桂枝-甘草藥對藥物的相關性，為臨床合理用藥提供科學依據。

2.6 其他 Guan等[14]研究報道了治療人體血液障礙的中藥經方黃芪桂枝五物湯（黃芪、桂枝、白芍、姜、棗）的化學成分;試驗開發了一種快速、靈敏、穩定的超高效液相色譜-串聯質譜方法，用于同時測定其中的主要活性成分葡萄糖苷、肉桂酸、芍藥苷和白藜蘆醇。

3 桂枝的藥理作用

3.1 鎮靜鎮痛作用 桂皮醛250～500 mg/kg灌胃對小鼠有鎮靜作用，而鎮痛作用較弱[15]。

3.2 調節體溫作用 現代藥理研究發現，桂枝湯除了可解肌發表、調和營衛用于治療發熱，具有降低體溫的作用以外，還具有升高體溫的作用，對體溫調節具有雙向作用[16] 。周碩等[15]研究了桂枝中活性成分對體溫的雙向調節作用，桂枝煎劑及桂枝活性成分中的肉桂酸等均對小鼠的體溫發熱癥狀有效緩解，存在降溫、解熱作用[7]。Wang等[17]研究麻黃配伍桂枝對酵母誘導的大鼠發熱的解熱機制，大鼠動物試驗分為正常對照組（NC）、發熱模型組、麻黃組、桂枝組和麻黃-桂枝（Eph-RC）治療組，試驗結果確認并鑒定了17種與發熱有關的潛在生物標志物，包括丙酮酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、苯乙酸、馬尿酸、琥珀酸、檸檬酸等;使用MetPA軟件鑒定了與Eph-RC的解熱作用相關的代謝途徑的8種潛在改變，包括苯丙氨酸代謝、檸檬酸鹽循環、色氨酸代謝以及纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成;根據MetPA的代謝途徑分析，Eph-RC草藥對對酵母誘導的大鼠發熱的解熱作用涉及校正擾動的氨基酸、脂肪酸和碳水化合物代謝。

3.3 抗神經毒作用 麻黃和桂枝常用于治療哮喘、鼻子和肺部充血以及無汗癥的發燒。由于麻黃堿的不良影響，麻黃的臨床使用受到限制。Zheng等[18]研究了麻黃、桂枝聯合應用時桂枝對麻黃誘導大鼠神經毒性的抑制作用，建立大鼠試驗模型并測量前額皮質中的氧化損傷，結果表明，桂枝減少麻黃給藥引起的多動和過敏，減輕馬黃誘導的氧化應激。

3.4 抗過敏作用 桂枝在抗過敏方面的研究主要是桂枝湯合方或桂枝湯的應用。臨床應用桂枝湯治療過敏反應以及抑制炎癥反應獲得明顯療效。現代藥理研究表明，桂枝對嗜異性抗體反應顯示出抑制補體活性作用，故其有較強的抗過敏作用[19]。聶奇森等[20]通過試驗跟蹤確定了中藥桂枝中的抗過敏活性成分，結果表明，桂枝提取物具有很高的透明質酸酶抑制率，具有強抗過敏作用，經過大孔樹脂、聚酰胺純化后，活性成分抑制率為73%，樣品總酚含量為85%，經凝膠純化后其抑制率達到了93%，屬強抗過敏組分，通過薄層層析和顯色反應確定此強抗過敏組分為縮合類丹寧，紫外、紅外掃描進一步證實其結構中含有苯環，顯示了芳香官能團的特征;結合樟科植物，桂枝所含的化學成分推測可能為兒茶素、表兒茶素類及其二聚體到五聚體等單體化合物。滕建文等[21]同時通過對照試驗研究我國傳統的中藥資源桂枝的抗過敏和抗氧化特性，探討二者之間的關系，結果表明，桂枝大孔樹脂HP- 20 純化物的透明質酸酶抑制率最高（62.2%），桂枝大孔樹脂HP-20 純化物的抗氧化性與原花青素相似，高于兒茶素，二者之間存在著一定的正向相關性。

3.5 免疫作用

桂枝芍藥知母湯是《金匱要略》中的名方，具有祛風散寒除濕、溫陽行痹和柔筋定痛等功效，方中桂枝、麻黃、防風祛風寒除濕。趙慧等[22]觀察了桂枝芍藥知母湯對類風濕性關節炎（RA）的治療作用，結果發現，桂枝芍藥知母湯可以降低大鼠血清中異常增高的TNF-α、IL-1β濃度，進而抑制類風濕性關節炎病情發展。

3.6 抑菌作用 黃曉暉等[23]采用蒸餾方法提取桂枝中的有效成分，取其蒸餾液進行殺滅微生物效果的研究，結果表明，以體積分數為60%的原液對大腸桿菌作用5 min，殺滅率可達100%，以體積分數為40%的原液對金黃色葡萄球菌作用3 min，殺滅率達99.99%;桂枝中的桂皮醛、桂皮酸具有抑制細菌、真菌的作用;蒸餾能把桂皮醛、桂皮酸以及其他一些揮發性成分蒸餾出來。Wan等[24]采用代謝組學聯合生物測定方法闡明了桂枝中主要活性化合物肉桂醛的抗真菌活性;代謝概況揭示了肉桂醛抗真菌作用的相關代謝變化，包括治療組中的氧化應激、能量代謝紊亂以及氨基酸和核酸代謝。Yang等[25]研究了桂枝提取物（RC）對脂多糖（LPS）誘導的BV2小膠質細胞神經炎癥的影響及其相關機制，結果發現，與LPS組相比，30和100 μg/mL RC提取物對BV2細胞的存活率沒有顯著影響;LPS誘導后，BV2細胞中一氧化氮、白細胞介素-6、白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子α的水平均顯著升高，且在用30和100 μg/mL RC提取物處理后，水平顯著逆轉;RC提取物顯著抑制LPS誘導的BV2細胞中環加氧酶-2、Toll樣受體4和髓樣分化因子88的蛋白質表達水平;RC提取物通過下調TLR4/MyD88信號通路減輕神經炎癥。Jung等[26]研究了桂枝中丁香酚和肉桂酸的抗胃炎作用，結果發現，桂枝的乙醇提取物及其中幾種活性成分顯示了對潰瘍和胃炎的胃保護作用;桂枝乙醇提取物顯示出對幽門螺桿菌的酸中和能力、有效抗氧化活性和抗細胞毒性;桂枝中丁香酚具有顯著的抗氧化活性并抑制幽門螺桿菌的增值;體內試驗顯示，丁香酚和肉桂酸盡管不能有效抑制胃液分泌，但能顯著抑制HCl/乙醇誘導的胃損傷并增加黏液含量;從RC中分離出的丁香酚和肉桂酸一起表現出體外抗氧化活性，并通過刺激黏液分泌等對體內胃損傷起保護作用。徐世軍等[27]研究表明桂枝揮發油能夠抑制LPS所致大鼠急性肺損傷肺組織中受體酪氨酸激酶（PTK）的異常增高，對蛋白酪氨酸激酶活性的抑制可能是桂枝揮發油發揮抗炎作用的主要機制之一。

3.7 抗氧化作用 滕建文等[21]研究表明桂枝提取物具有很好的透明質酸酶抑制率，同時是一種很好的氧自由基清除劑，它的特性與原花青素標準品相似。

3.8 對尿酸代謝的影響 Han等[28]研究了虎杖配伍肉桂對高尿酸血癥大鼠尿酸代謝和尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）和腎損傷分子-1（KIM-1）的影響;采用大鼠試驗模型，考察了血清尿酸（SUA）、血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）的指標水平;采用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）和蛋白印跡反應（Western blot）分別檢測尿液中NGAL和KIM-1的含量以及高尿酸血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）的mRNA和蛋白表達;蘇木精和伊紅（HE）染色法分析腎臟的病理變化;結果表明，虎杖配伍肉桂可改善尿酸代謝、保護腎功能，其機制可能是通過降低SUA、BUN、NGAL和KIM-1水平，抑制肝臟XOD表達，以達到減緩或改善腎臟病變程度的作用。Chen等[29]研究了中藥桂芝主要成分桂皮醛對壓力性尿失禁的治療。桂枝及其主要成分肉桂醛引起尿道的高收縮力和血管的低收縮力;肉桂醛劑量依賴性地降低RAW 264.7細胞中脂多糖誘導的一氧化氮（NO）產生和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達。

3.9 抗病毒活性

Zhou等[30]比較了水蒸氣蒸餾（HD）、超臨界流體萃取（SFE）和回流萃取（RE）3種不同提取方法獲得的肉桂提取物，并研究了提取物的產率、化學組成和抗病毒活性;采用氣相色譜-質譜法分析提取物，并使用細胞病變效應抑制測定評估抗病毒活性，結果發現， HD、SFE和RE分別得到0.376%、1.227%和5.914%的產率;肉桂醛（CA）的超臨界流體萃取物和乙醇提取物對Ⅰ型單純皰疹病毒具有抗病毒活性;肉桂醛和其他3種提取物對呼吸道合胞病毒具有抑制作用。使用SFE技術可以獲得最有效的抗病毒活性。

3.10 血管舒張作用 桂枝乙醇提取物可以通過抑制大鼠主動脈Ca2+流入和Ca2+釋放發揮血管舒張作用。Kang等[31]研究了桂枝乙醇提取物（CRE）的血管舒張作用及其在大鼠主動脈中的可能機制，結果表明CRE通過L-型Ca2+通道抑制Ca2+流入和肌漿網中三磷酸肌醇誘導的Ca2+釋放來放松血管平滑肌，并進一步研究了桂枝乙醇提取物的血管舒張作用的信號通路。Kang等[32]研究發現Rho激酶（ROCK）信號傳導途徑基本上參與血管收縮，CRE血管舒張作用涉及大鼠主動脈制劑中的RhoA和ROCK信號通路，對去氧腎上腺素和鈣蛋白酶誘導的血管收縮，CRE（0.05～1.00 mg/mL）可通過內皮依賴性方式劑量依賴性地放松此癥狀;測量響應于鈣蛋白酶的ROCK相關信號分子的表達水平揭示CRE完全抑制RhoA和ROCK2蛋白表達;CRE使隨后的下游靶標肌球蛋白磷酸酶靶向亞基1（MYPT-1）去磷酸化，蛋白激酶C加強磷酸酶抑制蛋白-17（CPI-17）和肌球蛋白輕鏈20（MLC20）;CRE的血管舒張作用通過ROCK信號分子的下調發生。

3.11 抗腫瘤作用 趙光等[33]研究了中藥桂枝萃取液對MCF-7乳腺癌細胞的抑制作用，結果顯示，桂枝60%乙醇提取物均能顯著抑制MCF-7乳腺癌細胞生長，且呈現出濃度依賴性。周麗萍等[34]探討了桂枝茯苓丸聯合順鉑對人卵巢癌SKOV-3細胞增殖、凋亡的影響，結果表明，桂枝茯苓丸聯合順鉑可顯著抑制人卵巢癌SKOV-3細胞的增殖活性，將SKOV-3細胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制細胞增殖;還可上調Cyt C、Cleaved-Caspase-3蛋白表達，下調Bcl-2蛋白表達;桂枝茯苓丸聯合順鉑可通過線粒體途徑誘導人卵巢癌SKOV-3細胞凋亡。孫鵬達等[35]研究了桂枝水提物對人結直腸癌SW480細胞增殖周期和凋亡的影響及其機制，結果顯示，桂枝水提物抗腫瘤效果主要取決于藥物濃度及作用靶點，可有效降低SW480細胞存活率，阻滯SW480細胞G1期向S期細胞轉化進程，誘導SW480細胞凋亡，為結直腸癌術后綜合治療提供理論依據。

4 結語

桂枝作為中醫臨床經方組分，該研究主要報道了桂枝復方及其經方的HPLC指紋圖譜及其鎮靜鎮痛、雙向體溫調節、抗過敏、免疫、抑菌、抗氧化、抗病毒、護腎、血管舒張等藥理作用，但對桂枝經方的生物活性、藥對單方之間的相互協同作用及作用機理闡述較少。如何用現代藥學研究的手段分析傳統中藥桂枝的化學成分、生物活性、藥物相互作用機制和代謝機制都是未來研究的重要方向。

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