血漿纖維蛋白原水平在特發性膜性腎病中的臨床意義

郝相楠，李亞，王冬冬，欒軍軍，周華

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院腎內科，沈陽 110004；2.保定市第二中心醫院腎內科，河北 保定 072750；3.南京醫科大學第四附屬醫院腎內科，南京 210000）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是腎病綜合征常見的病理類型之一［1-2］，病因未明者稱為特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），其病理改變主要發生于腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM），光鏡下表現為GBM早期可見空泡樣改變，病變明顯時彌漫增厚，釘突形成，免疫熒光下可見以IgG和C3為主的沿毛細血管壁的顆粒樣沉積，電鏡表現為GBM增厚、上皮細胞足突融合以及上皮下顆粒狀電子致密物沉積［3-5］。IMN的發病機制復雜，病情隱匿，臨床進展緩慢，病程長，遷延難愈易復發，對于IMN的治療方案目前尚無統一定論［6］。免疫抑制治療為主要治療方案，包括應用糖皮質激素聯合細胞毒藥物或者采用其他免疫抑制劑治療。研究［7-9］證明激素聯合環磷酰胺治療IMN安全有效。本研究回顧性分析了應用激素及環磷酰胺治療IMN患者的臨床療效。腎病綜合征引起的高凝、血栓形成及腎小球進行性硬化與血漿纖維蛋白原（fibrinogen，Fg）升高有關［10］。本研究還探討了治療前血漿Fg水平對IMN預后的預測作用，旨在為IMN的治療提供指導。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2015年3月中國醫科大學附屬盛京醫院腎內科病房住院確診為IMN的137例患者。其中，男89 例，女48 例，年齡16～77 歲，平均年齡為（49.20±1.17）歲，均應用以血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）為基礎治療，激素聯合環磷酰胺的治療方案。納入標準：經腎活檢及臨床診斷為IMN的患者。排除標準：乙型肝炎病毒相關腎炎、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、其他免疫相關腎炎；存在血栓的患者；單獨應用雷公藤、來氟米特、他克莫司、嗎替麥考酚酯等治療的患者。

1.2 研究分組

1.2.1 隨訪9個月后分組：按照2020年KDIGO指南，尿蛋白（urinary total protein，UTP）定量＜0.3 g/24 h者定義為完全緩解（complete remission，CR）；UTP定量0.3 g/24 h～3.5 g/24 h，或UTP比初始值至少減少50%，且＜3.5 g/24 h者，定義為部分緩解（partial remission，PR）；UTP定量降低＜50%者定義為不緩解（no response，NR）［11］。

1.2.2 治療前UTP定量分組：＜3.5 g/24 h組，3.5 g/24 h～8.0 g/24 h組，＞8.0 g/24 h～ 12 g/24 h組和＞12 g/24 h組［9，12-14］。

1.2.3 治療前血白蛋白水平分組：＜ 20 g/L組，20 g/L～25 g/L組，＞25 g/L～ 30 g/L組和＞30 g/L組［15］。

1.2.4 腎臟病理免疫熒光下有無纖維蛋白沉積：（-）為無沉積組，（+）為有沉積組。

1.3 觀察臨床生化指標

觀察IMN患者治療前、治療后3、6、9、12、24個月24 h UTP定量、血白蛋白（serum albumin，sAlb）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL-C）、血 鈣（serum calcium，Ca）、25-羥維生素D3（25-hydroxyvitamin D3，25-OH-VitD3）、Fg（g/L）。隨訪患者于檢測指標前1 d 22時之后禁食水，次日抽取血液進行檢測，留取早6時至次日早6時的24 h尿液進行檢測。

1.4 統計學分析

采用Graphpad Prism 8.0統計軟件對數據進行分析，符合正態分布計量資料以表示，多組間差異采用One way-ANOVA檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗，受試者工作特征曲線，2組間差異采用獨立樣本t檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 激素聯合環磷酰胺治療效果

激素聯合環磷酰胺治療IMN臨床有效，隨訪24個月后UTP水平明顯降低（P＜ 0.01），sAlb水平顯著升高（P＜ 0.01），血脂和Ca、25-OH-VitD3水平也得到糾正，Fg水平恢復到正常。見表1。

表1 激素聯合環磷酰胺治療效果（）Tab.1 Therapeutic effect of hormone combined with cyclophosphamide（）

表1 激素聯合環磷酰胺治療效果（）Tab.1 Therapeutic effect of hormone combined with cyclophosphamide（）

2.2 治療前Fg水平與臨床活動指標的相關性

UTP為＜3.5 g/d，3.5～8 g/d，＞8～12 g/d和＞12 g/d時，Fg分別為（4.746±1.082）g/L，（5.593±2.488）g/L，（6.009±2.488）g/L和（7.295±2.578）g/L。治療前Fg水平隨著UTP增多而增高（P=0.006）。sAlb為＜20 g/L，20～25 g/L，＞25～30 g/L和＞30 g/L時，Fg分別為（6.616±2.167）g/L，（5.780±1.771）g/L，（4.816±1.306）g/L和（4.135±0.922）g/L。Fg水平隨著sAlb水平升高而降低（P＜ 0.000 1）。治療前Fg與治療前（r=0.311 5，P=0.001 2）及治療后3個月（r=0.271 1，P=0.004 9）、6個月（r=0.270 6，P=0.009 9）、9個月（r=0.359 3，P=0.001 7）UTP定量呈正相關，與治療前（r=-0.436，P＜0.000 1）及治療后3個月（r=-0.239 6，P=0.008 7）、6個月（r=-0.205 4，P=0.048 3）、9個月（r=-0.230 9，P=0.044 8）sAlb呈負相關；治療前Fg與初治（r=0.501 2，P＜ 0.000 1）、治療后3個月（r=0.312 5，P=0.001 4）、6個月（r=0.311 5，P=0.003 1）TC及初治（r=0.552 9，P＜ 0.000 1）、治療后3個月（r=0.314 3，P=0.001 3）、6個月（r=0.312 3，P=0.001 3）LDL-C均呈正相關。由于隨訪到治療后9個月、12個月時，患者失訪＞50 %，所以只分析了初治、治療后3個月和6個月時的相關性。見圖1。

圖1 治療前Fg水平與臨床活動指標的相關性Fig.1 The correlation between Fg levels and clinical activity indicators before treatment

2.3 治療前Fg水平預測治療9個月后臨床療效的準確性分析

隨訪9個月時，NR組與CR組初始Fg水平間有統計學差異（P=0.018 98），曲線下面積為0.726 5，PR組與CR組初始Fg水平組間有統計學差異（P=0.032 66），曲線下面積為0.680 1。在隨訪的77例患者中，治療前Fg水平＞9.4 g/L共9例，UTP為（7.178±3.339）g/L，ALB為（24.725±4.652）g/L，治療靈敏度為100 %，治療9個月后只有20 %達到CR；治療前Fg水平＜4.0 g/L共21例，治療靈敏度為17.5 %，治療9個月后有85 %會達到CR。

2.4 Fg與腎臟病理

圖2 治療前Fg水平預測治療9個月后臨床療效Fig.2 Pre-treatment Fg level as a predictor of efficacy of 9-month clinical treatment

在腎臟病理免疫熒光纖維蛋白有無沉積2組間Fg無統計學差異（P＞ 0.05），治療前Fg水平高低與纖維蛋白有無沉積無相關性。見圖3。

圖3 Fg與腎臟病理纖維蛋白沉積Fig.3 Relationship between plasma Fg levels and renal pathological fibrin deposition

3 討論

我國IMN的檢出率呈日益增高趨勢［16］，而其自然病程、預后及轉歸存在較大差異。目前，IMN的治療中免疫抑制劑的應用國際上尚無統一標準，但已達成共識的是單獨應用糖皮質激素治療方案對臨床緩解率及控制病情無效，應用激素聯合細胞毒藥物治療或鈣調蛋白拮抗劑治療在緩解蛋白尿及保護腎功能方面有效，各中心仍在開展采用不同藥物劑量和聯合治療方案臨床試驗［17］。本研究中，對我院診斷IMN的患者采用激素聯合環磷酰胺治療方案，從臨床療效看，隨訪2年時UTP水平明顯降低，sAlb水平明顯升高，Ca和25-OH-VitD3水平同樣明顯升高，TC和LDL-C水平明顯降低，與其他臨床研究結果一致。

腎病患者病理免疫熒光最常見的變化為纖維蛋白沉積于腎小球［18］。Fg由肝臟產生，是纖維蛋白的前體，在凝血的最后階段起作用，也是決定血小板聚集性和血液黏度的重要因素之一。腎病綜合征患者存在凝血及纖溶系統失衡，呈不同程度的高凝狀態，容易導致血栓形成與血栓栓塞等并發癥，由于腎小球局部凝血障礙及纖維素沉淀，促進腎小球進行性損傷，從而影響治療效果和預后［19］。Fg參與腎臟纖維化的進展，在慢性腎功能不全患者中Fg水平增高，Fg水平較高與腎功能快速降低有關。Fg水平是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3～4期、終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者全因死率的危險因素。IMN大多表現為腎病綜合征。本研究結果顯示，Fg水平與sAlb降低程度及UTP升高程度均有關，初始血漿Fg與初始、治療后3個月、6個月、9個月UTP呈正相關，與sAlb呈負相關；與初始、治療后3個月、6個月TC、LDL-C呈正相關。9個月UTP未緩解與部分緩解、未緩解與完全緩解患者治療前Fg水平均有差異，受試者工作特征曲線下面積分別為0.680 1和0.726 5。治療前Fg水平較高時治療靈敏度高，CR率較低，治療前Fg水平較低者CR率較高，但治療靈敏度較低。在IMN病理免疫熒光中無論有無纖維蛋白沉積，初始Fg水平并無差異。有研究［10］表明，Fg水平與DN發展為ERSD的風險相關。本研究具有一定的局限性，首先由于本研究是回顧性研究設計，選擇偏差不可避免，樣本量較為有限，且隨訪時間較長，失訪率略高，在進一步的研究中將加大研究樣本量；其次，抗磷脂酶A2受體抗體（phospholipase A2 receptor antibody，PLA2Rab）為可高準確率確診MN的指標［11］，因收集標本時PLA2Rab尚未納入醫院檢測指標中，故未有提及，下一步研究中將加入此指標。

綜上所述，Fg可作為判斷激素聯合環磷酰胺治療IMN的預后的良好指標。早期干預Fg的水平可能對改善IMN的預后大有益處。