維生素D缺乏與相關(guān)臨床疾病的研究進展

潘 靚，熊美英，匡永勤，劉安璇

維生素D作為一種脂溶性維生素，其主要功能是促進小腸粘膜細(xì)胞對鈣和磷的吸收，促進皮膚細(xì)胞生長、分化及調(diào)節(jié)免疫功能。目前認(rèn)為，為了最大程度地保證肌肉骨骼健康，血清25-羥基維生素D 的血液水平至少要在30 ng∕mL 才能認(rèn)為是具有足夠的維生素D[1]。本文就維生素缺乏（vitamin D deficiency,VDD）與臨床相關(guān)疾病的最新研究進展進行綜述。

1 維生素D缺乏與自閉癥

自閉癥又稱孤獨癥譜系障礙(autism spectrum dis?orders,ASD)，是一種神經(jīng)發(fā)育障礙的社會心理疾病，病因多樣，其特征主要是語言和社交技能的缺陷以及刻板的行為動作[2]。臨床研究[3]發(fā)現(xiàn)在ASD 和認(rèn)知障礙兒童血清中維生素D 均處在較低水平。妊娠期維生素D缺乏與罹患ASD和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，孕婦在妊娠第一個月攝入維生素D 可以減少高危家庭中患有自閉癥患兒的兄弟姐妹的自閉癥復(fù)發(fā)[4]。上述證據(jù)均提示，維生素D 的缺乏與ASD 有關(guān)，但是其中的相關(guān)機制研究甚少。研究者[5]發(fā)現(xiàn)發(fā)育期維生素D缺乏的小鼠與野生鼠相比較，其學(xué)習(xí)記憶能力出現(xiàn)障礙，側(cè)腦室體積縮小。產(chǎn)前維生素D 缺乏癥還可導(dǎo)致包括氧化磷酸化、氧化還原平衡在內(nèi)的多種生物途徑的嚴(yán)重失調(diào)，以及影響細(xì)胞骨架維持、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯后修飾以及突觸可塑性和神經(jīng)傳遞等功能[6]。有部分學(xué)者[5]認(rèn)為促炎癥細(xì)胞因子的增加是一種可能的解釋。

2 維生素D缺乏與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致機體出現(xiàn)慢性炎癥和組織或器官的損傷。VDD 被認(rèn)為可能是SLE發(fā)生或加重的重要因素之一[7]。有報道[8,9]稱無論在活動期還是非活動期，血清維生素D水平與SLE疾病活動度負(fù)相關(guān)。此外，維生素D和鈣劑的補充可明顯改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的骨密度，但不能改變SLE免疫標(biāo)志物的表達水平[10]。維生素D缺乏可能觸發(fā)了SLE 的炎癥過程，有助于抗核酸抗原抗體的產(chǎn)生，并與血清IL-23和IL-17的高水平有關(guān)[11]，因此，研究者提出維生素D 缺乏導(dǎo)致SLE 患者炎癥因子釋放。另一項基礎(chǔ)研究[12]提示維生素D及其相關(guān)受體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和SLE 中通過抑制PKCδ∕ERK 信號通路，從而促進CD11a、CD70 和CD40L 的DNA 甲基化，進一步抑制CD4+T 細(xì)胞的活化，最終抑制其免疫反應(yīng)，間接的提示維生素D缺乏會增加或介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)。

3 維生素D缺乏與哮喘

哮喘是以呼吸道慢性炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病。研究[13]表明維生素D 和呼吸道感染的關(guān)系密切，普遍缺乏維生素D是導(dǎo)致哮喘發(fā)病率上升的一個重要因素。最近的一項研究[14]表明，維生素D 缺乏的兒童發(fā)生哮喘惡化的可能性是維生素D充足兒童的5倍余。此外在孕期子宮內(nèi)維生素D 水平低下與后代患哮喘的風(fēng)險有關(guān)[15]。

空氣污染可導(dǎo)致以TH2∕TH17 細(xì)胞升高為特征的嚴(yán)重變異性哮喘[14]，此類哮喘對激素治療具有難治性的特點，這主要是由于TH17 細(xì)胞相關(guān)因子IL-17A 和IL-22在哮喘的病理發(fā)生中發(fā)揮著激素抵抗的作用[14]，臨床證據(jù)[16]表明從激素難治性哮喘患者中分離的TH17 細(xì)胞經(jīng)維生素D 治療干預(yù)后，IL-17A 水平顯著下調(diào)，致使類固醇發(fā)揮其作用，該實驗[16]表明維生素D 在哮喘患者中可能具有類固醇增強效應(yīng)。而在動物實驗中發(fā)現(xiàn)HMGB1∕TLR4∕NF-κB 信號通路在哮喘發(fā)病中起重要作用,適量維生素D 可通過對這一信號通路調(diào)控影響著哮喘的進展[17]。

4 維生素D缺乏與生育能力

維生素D 缺乏與生育能力有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)維生素D 水平的高低與妊娠期出現(xiàn)高血壓和子癇前期風(fēng)險之間有一定相關(guān)性。維生素D 在男性生殖系統(tǒng)中具有重要作用。一項對不育患者的研究[18]發(fā)現(xiàn)，與正常組相比其血清睪丸激素水平上無顯著差異，但不育組有86%的患者維生素D 缺乏。而對性功能減退的男性患者，進行正規(guī)治療并且好轉(zhuǎn)后，其睪丸內(nèi)維生素D 水平有改變。維生素D 缺乏癥對小鼠睪丸發(fā)育和精子發(fā)生有影響，在VDD 飲食喂養(yǎng)的小鼠中，睪丸重量和精子質(zhì)量降低，睪丸生殖細(xì)胞增殖受到抑制，成熟生精管的百分比降低，此外，在VDD飲食喂養(yǎng)的小鼠中睪丸激素合成酶下調(diào)，更重要的是，當(dāng)雄性和雌性都飼喂VDD 飲食時，生育指數(shù)降低，活胎兒減少，這些結(jié)果提供了維生素D缺乏會損害睪丸發(fā)育和生精的證據(jù)[19]。此外，在臨床研究[20]中，血清內(nèi)25-羥基維生素D 濃度低于臨床定義的缺乏性水平(20 ng∕mL)的女性，其生育能力有下降，25-羥基維生素D 濃度處在高水平(＞50 ng∕mL)對生殖可能有益處。然而維生素D是通過何種分子機制影響生育能力，這有待進一步的研究論證。

5 維生素D缺乏與糖尿病

維生素D可以通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的生成和分化，從而促進胰腺β細(xì)胞的形成，改善肌細(xì)胞的胰島素抵抗[21]，維生素D 缺乏可能是2 型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和腎病的危險因素[22]。此外，有研究[21]顯示維生素D 在2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，維生素D的水平高低與人群中患2型糖尿病的風(fēng)險概率呈負(fù)相關(guān)。然而，與之矛盾的是最近一項研究[22]發(fā)現(xiàn)每天補充維生素D3并不能有效的降低患糖尿病的風(fēng)險，但是罹患2型糖尿病合并慢性腎病的患者發(fā)生嚴(yán)重維生素D 缺乏概率極高。動物實驗[23]表明，維生素D缺乏與胰島素合成、分泌受損有關(guān)。這一結(jié)果提示，維生素D 缺乏可能是糖尿病發(fā)生的重要環(huán)境因素。所以對于早期診斷的糖尿病患者應(yīng)適當(dāng)?shù)倪M行維生素D預(yù)防性治療。

6 維生素D缺乏與遺傳

研究[24]發(fā)現(xiàn)部分基因變異可以導(dǎo)致血循環(huán)內(nèi)維生素D水平的改變，某些有害等位基因的存在使維生素D 缺乏的風(fēng)險增加了一倍多。DHCR7∕NADSYN1是一個與維生素D 生物狀態(tài)有關(guān)的的基因位點，DHCR7 主要編碼7-脫氫膽固醇還原酶，該酶是參與膽固醇生物合成的酶類之一，同時通過去除維生素D3合成途徑中的底物，以調(diào)節(jié)膽固醇和維生素D3的生物代謝，DHCR7 突變可以導(dǎo)致Smith-Lemli-Opitz 綜合征，該綜合征的特點是7-脫氫膽固醇還原酶活性降低、7-脫氫膽固醇還原酶積累、低膽固醇、先天畸形等[25]。但是高濃度的7-脫氫膽固醇還原酶可預(yù)防維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化癥[26]。最近一項臨床研究[27]發(fā)現(xiàn)，CYP2R1 的等位基因變異可影響血循環(huán)內(nèi)25-羥維生素D水平，血清中25-羥維生素D的濃度反映了維生素D 的狀態(tài)。GC 基因編碼維生素D 結(jié)合蛋白，該蛋白主要在肝臟中合成并結(jié)合運輸維生素D 及其代謝產(chǎn)物(包括25-羥基維生素D 和1,25-二羥基維生素D)[28]。最近一項報道[29]表明，一名患有強直性脊柱炎的58 歲婦女，被發(fā)現(xiàn)有明顯的嚴(yán)重的維生素D 缺乏癥，對補充維生素D 沒有反應(yīng)，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析顯示循環(huán)中的維生素D 結(jié)合蛋白缺失，染色體微陣列證實編碼該蛋白的異性GC基因純合缺失。

綜上所述，維生素D 缺乏除引起骨系統(tǒng)疾病外，與自閉癥、SLE、哮喘、生育能力和某些遺傳病的發(fā)生及糖尿病的并發(fā)癥有一定的相關(guān)性。提高維生素D缺乏與臨床相關(guān)疾病的認(rèn)識是十分必要的。