鋅指并列基因1在動脈粥樣硬化中的研究進展

胡艷平，吳劍鋒，曾高峰

動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是引起心腦血管疾病的重要病理機制，隨著現代物質生活水平的提高，尤其是肥胖人群的增加，其發病率和死亡率正逐年升高，嚴重危害公民的健康。近年來，動脈粥樣硬化的炎癥反應和脂質學說的越來越受研究者所重視[1,2]。傳統的研究認為血管內膜炎性反應在動脈粥樣硬化形成中發揮關鍵作用，血管外膜僅對血管起營養、支持作用。但近來的研究發現血管外膜對動脈粥樣硬化的形成同樣具有重要的調節作用，并有可能先于內膜炎癥的發生。如在動脈粥樣硬化經典動物模型的載脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）敲除鼠和動脈粥樣硬化模型兔中發現主動脈外膜有大量的炎癥反應和巨噬細胞浸潤，并先于血管內膜損傷，在對人動脈粥樣硬化斑塊的研究中也顯示病變外膜有大量的炎性細胞聚集，并與病灶的炎癥程度呈正相關，提示外膜滋養的血管可能是炎癥細胞侵入血管壁的門戶[3-6]。因此，深入研究血管外膜炎癥反應在動脈粥樣硬化發生、發展中的作用及其機制具有重要的理論和臨床意義。鋅指并列基因1（juxtaposed with another zinc fin?ger gene 1,JAZF1）是個新發現的基因，高表達于脂肪組織，具有調控糖代謝、脂代謝、抗炎的作用，可能抑制動脈粥樣硬化的發生發展[7]。本文就血管外周脂肪組織介導血管外膜炎癥及JAZF1在動脈粥樣硬化中的作用綜述。

1 血管外周脂肪組織介導的血管外膜炎癥

流行病學顯示血管外膜包裹著大量的脂肪組織，脂肪組織中包含有大量的脂肪細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、樹突細胞、肥大細胞、膠原基質以及滋養血管、血管相關淋巴組織和血管周圍神經等細胞組織[8]。越來越多研究[9-10]證實脂肪組織是一個多功能的器官，能夠產生和分泌多種活性因子，其引起的慢性炎癥可引起大量炎性細胞浸潤和內膜增生。文獻[10-12]報道外膜脂肪組織慢性炎癥可以促進巨噬細胞等炎性細胞浸潤，并啟動血管外膜成纖維細胞增殖、遷移向促炎的肌成纖維細胞分化，分化的成纖維細胞進一步分泌大量的炎性因子，促進大量的炎性細胞浸潤，形成惡性循環，惡化脂肪組織的炎癥。巨噬細胞尤其是在炎癥因子刺激下侵入內皮吞噬大量脂質而成為的泡沫細胞被認為是動脈粥樣硬化發病的關鍵因素，巨噬細胞大量的聚集于損傷的血管外膜，并隨著疾病的發展，侵入中膜和內膜形成泡沫細胞，繼而促進動脈粥樣硬化的發展[13]。此外，成纖維細胞在動脈粥樣硬化尤其是血管外膜炎癥中具有重要作用，其在炎癥刺激下會進行增殖并遷移至中膜和內膜，進一步通過釋放活性氧、各種細胞因子、基質金屬蛋白酶等方式加速巨噬細胞等炎性細胞浸潤和炎癥反應，導致內膜增生，最終引發動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生，被稱為動脈粥樣硬化發生機制的“幕后鐘點工”[14,15]。這些研究提示，血管外周脂肪組織誘發的慢性炎癥對動脈粥樣硬化的形成至關重要，其可能是血管外膜炎癥介導動脈粥樣硬化發生的重要機制。此外，肥胖患者具有高發動脈粥樣硬化的危險，血管外膜的脂肪組織炎癥可能在其中發揮了關鍵作用。因此，血管外周脂肪組織促發的炎癥不僅對于動脈粥樣硬化的防治具有重要意義，更有可能是肥胖易發動脈粥樣硬化的重要機制。

2 JAZF1在動脈粥樣硬化中的作用

2.1 JAZF1 對動脈粥樣硬化的作用 JAZF1 是個新發現的基因，目前其功能尚未明晰。GW動脈粥樣硬化研究[16,17]顯示JAZF1的不同單核苷酸多態性（single nu?cleotide polymorphisms, SNPs）均與二型糖尿病相關。Li X等[18]研究發現，過表達JAZF1后，能夠抑制動脈粥樣硬化經典模型：高脂飲食ApoE敲除小鼠的血漿膽固醇和肝臟膽固醇合成，抑制主動脈和主動脈竇的動脈粥樣硬化斑塊面積，抑制動脈粥樣硬化的發展。晏丕軍等[19]發現JAZF1過表達可以明顯減少ApoE-∕-小鼠血管內膜脂質堆積、主動脈內斑塊泡沫細胞聚集明、斑塊面積、斑塊面積∕管腔面積，從而減輕和延緩動脈粥樣硬化的形成。周澤華等[20]發現JAZF1基因過表達可減少ApoE-∕-小鼠肝臟膽固醇含量，抑制巨噬細胞在斑塊內的聚集，減輕和延緩AS的形成。李小強等[21]也發現JAZF1基因過表達能有效改善脂代謝紊亂，尤其是膽固醇代謝失衡，抑制巨噬細胞在斑塊內的聚集，從而起到減輕或延緩主動脈內膜早期粥樣硬化病變的作用。以上研究顯示JAZF1具有抑制動脈粥樣硬化的作用，可能是防治動脈粥樣硬化的重要靶點。

2.2 JAZF1對動脈粥樣硬化的可能機制 研究[22-24]發現JAZF1能調節與脂質代謝相關的特定基因的表達，如固醇調節元件結合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1）、乙酰CoA 羧化酶（acetyl coa carboxylase, ACC）、脂肪酸合成酶（fatty acid syn?thase, FAS）等，抑制脂質在脂肪細胞中的聚集，此外JAZF1 可通過過氧化物酶體增殖物激活受體α（per?oxisome proliferators-activated receptor α, PPARα）、過氧化物酶體增殖物激活受體β∕ξ（PPARβ∕ξ）促進脂肪細胞內脂素（visfatin）表達，可通過環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein,）信號通路抑制肝臟膽固醇合成關鍵基因羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA Reductase,HMGCR）的表達，進而起到防護ApoE-∕-鼠的動脈粥樣硬化發生發展。JAZF1還具有調節糖代謝，增強胰島素敏感性的作用，提示JAZF1 可能是體內糖代謝、脂代謝和抗炎發生的重要調控因子[18,25-26]。

有文獻[27-28]報道JAZF1能夠通過抑制飽和脂肪酸所誘導肝細胞的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal ki?nase,）、分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinases,MAPK）及核轉錄因子（nuclear factor-κB,NFκB）信號通路，進而抑制促炎因子腫瘤壞死因子-α（tu?mor necrosis factor α, TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）及白細胞介素-8（interleukin-8,IL-8）的表達，緩解脂肪誘導的肝細胞變性。研究[29-30]發現JAZF1高表達于脂肪組織，在全身組織器官僅次于前列腺組織，抑制脂肪組織炎癥，提示JAZF1可能在脂肪組織中發揮重要作用。因JAZF1高表達于脂肪組織和抑制脂肪誘導的肝細胞炎癥發展，JAZF1可能具有調節血管外周脂肪組織炎癥反應的作用。

JAZF1 可作為核孤兒受體轉化生長因子激酶1（TGF-beta-activated kinase 1，TAK1）的抑制劑，且TAK1 與JAZF1 共同高表達于脂肪組織[27,31]。TAK1敲除后能夠顯著抑制小鼠脂肪組織炎性細胞浸潤和炎癥因子的表達，提示JAZF1 可能通過TAK1 介導血管外周脂肪組織炎癥反應。進一步研究[32,33]發現TAK1 敲除后脂質調控關鍵基因：誘導細胞死亡DNA 片段化因子α 樣效應因子A 基因（cell death in?ducing factor DFFA like effector a, CIDEa）和誘導細胞死亡DNA片段化因子α樣效應因子C基因（CIDEc）的表達幾乎降為零。CIDEa和CIDEc都高表達于脂肪組織，其中CIEDa 高表達于外周脂肪組織（perivascular adipose tissue, PVAT）和褐色脂肪組織（brown adipose tissue,BAT），CIDEc 主要表達于白色脂肪組織（white adipose tissue,WAT），WAT 的發育異常會不同程度地導致脂肪在其它周邊組織和循環系統中非正常的儲存，極易引起嚴重的高血脂癥、胰島素抵抗和脂肪肝。BAT主要分布于主動脈周圍、心臟周圍、腎周圍、頸部、胸部和脊柱背部等區域，其中血管外周的脂肪組織統稱為PVAT。多項研究[34-35]顯示CIDEa 基因敲除小鼠BAT脂肪代謝速率顯著提高，脂肪酸氧化速率明顯加快，而CIDEc基因敲除小鼠WAT向BAT轉化，脂肪積累顯著降低，基礎脂水解加快，并且脂滴顯著變小，表現出瘦表型，脂肪組織明顯變少，胰島素敏感性增強，機體整體的炎癥反應明顯下降。因此，JAZF1可能通過調控TKA1-CIDEa∕c通路，減少血管外周脂肪組織炎癥反應，進而起到防護動脈粥樣硬化性心血管疾病的作用。

3 展 望

綜上所述，血管外周脂肪組織介導的血管外膜炎癥在動脈粥樣硬化中發揮關鍵作用，JAZF1高表達脂肪組織不僅具有抑制脂肪組織和肝臟炎癥的作用，還有調控糖脂代謝的作用，和顯著的抗動脈粥樣硬化的作用。JAZF1可能是體內糖代謝、脂代謝和抗炎發生的共同分子平臺，對于研究心血管疾病的病理機制具有重要意義。