肝細胞癌的靶向治療

張寧寧， 陸 偉

天津醫科大學腫瘤醫院 肝癌防治研究中心， 天津 300060

原發性肝癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤之一。在全球范圍內，年新發病例數居惡性腫瘤第6位，年死亡病例數居惡性腫瘤第2位[1]；而我國形勢則更加嚴峻，年新發病例數和死亡病例數均占全球范圍50%以上。肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌中主要的病理類型，可占到85%～90%。HCC的發生、發展與HBV感染、HCV感染、長期酗酒、代謝相關脂肪性肝病、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病、肝癌家族史等均有著密切的聯系[2-4]。

HCC治療方式包括根治性治療(手術切除、肝移植、局部微創、精準放療)、全身治療(靶向治療、免疫治療)、最佳支持治療和姑息治療。然而，絕大多數患者確診時已喪失了根治性治療的機會，即使行根治性治療，復發轉移的風險也很高，因此全身治療顯得尤為重要，而靶向治療是全身治療重要的組成部分。與傳統細胞毒性藥物的“廣譜”特性相比，靶向治療更加突出“精準”。 肝臟是一個富血供器官，這正是其再生能力強的重要原因之一。在HCC中，有效的血管生成對腫瘤的生長、侵襲和轉移也起到了關鍵作用[5]。因此，靶向抑制血管生成因子及其相關信號通路成為HCC靶向治療研究熱點。近年來，隨著國際、國內HCC分子靶向治療新藥臨床試驗不斷開展，多種靶向治療新藥應用于臨床。本文就HCC分子靶向治療藥物、研究現狀及臨床聯合應用治療進展作簡要總結。

1 血管生成抑制劑藥物及研究現狀

HCC的發生、發展是一個涉及基因和表觀遺傳學改變的復雜且多環節的生物過程[5]。近年來，人們在HCC分子機制方面取得了重大進展。有研究[6]表明，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF/c-MET)、表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)及其相關RAF/MEK/ERK信號通路、PI3K/AKT/mTOR信號通路、Wnt/β-Catenin信號通路、JAK/STAT通路、Hippo信號通路、Ubiquitin-Proteasome通路、Hedgehog信號通路等與HCC的發生、發展密切相關。有效的血管生成對HCC的生長、血管侵襲和轉移起到了關鍵作用[7]，因此，靶向抑制血管生成相關因子的治療藥物應運而生。

索拉非尼是自2007年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準后近10年間唯一被證實可延長HCC患者總生存時間的靶向藥物，其靶向治療HCC分子機制主要體現在[8-9]：抑制腫瘤細胞的增殖，作為酪氨酸激酶抑制劑下調Raf/MEK/ERK通路，從而抑制腫瘤的增殖；抑制血管生成：通過抑制VEGF受體(VEGFR)1～3及血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)β抑制血管生成。在一項多中心、Ⅲ期、雙盲研究[8]中，對602例未接受過系統性治療的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發現索拉非尼組的中位生存期(median overall survival，mOS)和中位疾病進展時間(median time to progression，mTTP)比安慰劑組延長了近3個月。而另一項大型國際隨機對照臨床試驗[9]對226例既往未接受過系統治療且肝功能Child-Pugh A級的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發現索拉非尼組mOS為6.5個月，較安慰劑組延長了2.3個月；索拉非尼組mTTP為2.8個月，較安慰劑組延長了1倍；但索拉非尼組不良反應明顯高于安慰劑組，其中手足部皮膚反應和腹瀉較為常見，是導致減量用藥的常見原因。索拉非尼是國內外公認的HCC一線治療藥物，但由于其嚴重不良反應而影響臨床療效和應用。索拉非尼拉開了HCC分子靶向治療的序幕，在HCC分子靶向治療領域具有“里程碑”意義。

侖伐替尼是繼索拉非尼之后的另一種新型口服多激酶抑制劑，其應用于進展期HCC患者治療的機制為：選擇性的抑制VEGFR1～3、成纖維細胞生長因子受體(fifibroblast growth factor receptor，FGFR)1～4、PDGFRα等促血管生成因子和RET、KIT等原癌基因。一項大型國際、Ⅲ期、非劣效性試驗[10]對亞太、歐洲、北美等多個地區的晚期HCC患者分別予以侖伐替尼和索拉非尼治療，侖伐替尼組mOS為13.6個月，而索拉非尼組mOS為12.3個月，侖伐替尼較索拉非尼達到非劣效性結果。基于mRECIST研究評價標準，侖伐替尼組較索拉非尼組的中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS) (7.4個月 vs 3.7個月)、mTTP(8.9個月vs 3.7個月)及客觀緩解率(objective response rate，ORR)(24% vs 9%)均顯著改善。已有多項臨床試驗證實侖伐替尼臨床療效優于索拉非尼，是目前唯一同時對VEGFR和FGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制劑類藥物[11]。侖伐替尼的最常見副作用為高血壓、腹瀉、食欲下降和體質量下降，但其不良反應發生率與索拉非尼無明顯差異(使用中斷率：40% vs 32%；減量率：37% vs 38%；停藥率：9% vs 7%)。侖伐替尼已作為晚期HCC患者首選的臨床一線靶向治療藥物被國際、國內HCC診療指南推薦。

瑞戈非尼是在優化索拉非尼結構時而被發現[12-13]，與索拉非尼抗腫瘤機制相似，但對VEGFR激酶的拮抗和TIE2、KIT、RET激酶的抑制作用更強[14]。一項隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床試驗[15]對已接受索拉非尼治療但仍進展的HCC患者研究發現，與安慰劑組相比，接受瑞戈非尼的患者mOS延長了2.8個月，表明瑞戈非尼在索拉非尼治療失敗后，仍可以使患者獲得生存益處。另一項研究[16]中573例接受索拉非尼治療后的患者與安慰劑組比較，經索拉非尼治療失敗后使用瑞戈非尼的患者，中位生存時間延長了6個月余，體現了瑞戈非尼延長晚期HCC患者生存期的優勢。目前，瑞戈非尼已被用于晚期HCC索拉非尼治療后進展或一線治療失敗后的二線治療。

卡博替尼是在腫瘤發生、發展和血管生成過程中發揮有效抑制作用的受體酪氨酸激酶抑制劑[17-18]，其抗腫瘤機制是對MET、AXL、VEGFR1～3等因子的有效抑制[17]。一項卡博替尼治療HCC相關臨床試驗[19]發現，卡博替尼組患者的mOS較安慰劑組延長了2.2個月，mPFS較安慰劑組延長了3.3個月，表明卡博替尼可延長已接受過全身治療(如索拉非尼)的晚期HCC患者生存期。目前，卡博替尼已被納入晚期HCC二線藥物選擇隊列中，但有研究[20]表明其并不符合成本效果原則，仍需在提高療效、降低副反應和降低成本方面做出更多努力。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR2的全人源重組IgG1單克隆抗體，其抗腫瘤機制主要是高度選擇性靶向抑制VEGF2，從而抑制血管生成，阻斷腫瘤進展。Kudo等[21]研究發現雷莫蘆單抗組患者的mOS較安慰劑組延長了4.9個月，尤其當AFP≥400 ng/ml時，雷莫蘆單抗組患者的mOS可延長8.6個月；mPFS較安慰劑組延長2.4個月，ORR較安慰劑組明顯升高(11% vs 2%)。另一項大型國際、隨機、對照Ⅲ期試驗[22]對292例已接受索拉非尼一線治療的患者(AFP≥400 ng/ml)予以雷莫蘆單抗和安慰劑治療，發現雷莫蘆單抗組患者mOS、mPFS較安慰劑組均明顯延長。目前，雷莫蘆單抗已被列為AFP≥400 ng/ml的晚期HCC患者二線治療藥物。

阿帕替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑，其通過抑制VEGFR2，進一步抑制血管生成，從而阻斷HCC的發展。一項Ⅲ期隨機對照、雙盲試驗[23]對曾接受過一線系統治療后的晚期HCC患者予以阿帕替尼后的有效性進行了評估，發現阿帕替尼組患者的mOS較安慰劑組延長了1.9個月，mPFS較安慰劑組延長了2.6個月，ORR較安慰劑組明顯升高(10.7% vs 1.5%)。目前，阿帕替尼被推薦用于晚期HCC患者二線治療策略選擇[Child-Pugh A級或較好的B級(≤7分)][24]。

多納非尼是在索拉非尼分子結構上進行調整后形成的一種多激酶抑制劑，類似于索拉非尼的一種新型化合物，但在藥效學性能和藥代動力學方面均有所提升和優化。在一項大型臨床試驗中[25]，對晚期HCC患者分別予以多納非尼和索拉非尼治療，發現多納非尼組患者的mOS較索拉非尼組延長2個月余，該組有57.4%的患者出現3級以上的副作用，而索拉非尼組有67.5%的患者出現嚴重不良反應。多納非尼治療晚期HCC具有良好的耐受性和顯著的抗癌效果，有望與索拉非尼、侖伐替尼等共同成為晚期HCC患者的一線治療選擇藥物。

2 增殖代謝抑制劑相關藥物及研究現狀

2.1 c-MET抑制劑 有研究[26]表明，20%～48%的HCC樣本中c-MET表達升高，c-MET與HCC的增殖、侵襲以及對化療和放療的耐藥性密切相關[27-28]。因此，c-MET抑制劑被認為具有抗HCC潛力。研究[29]證實，卡博替尼可通過聯合阻斷VEGFR和c-MET蛋白來抑制HCC細胞的生長和轉移。一項Ⅲ期臨床試驗[19]發現卡博替尼組患者的mOS、mPFS和ORR均明顯高于安慰劑組。另外還有兩項針對進展期HCC的c-MET抑制劑臨床療效試驗(NCT02029157和NCT02795429)正在進行中。

2.2 FGF通路抑制劑 FGF19/FGFR4的異常表達與HCC的進展密切相關[30]。FGF19/FGFR4的活化導致FGFR底物2和生長因子受體結合蛋白2復合物的形成，最終激活Ras-Raf-ERK1/2MAPK和PI3K-Akt通路，而這些通路主要參與腫瘤增殖和抗凋亡[31]。因此FGF19/FGFR4抑制劑被認為具有抗腫瘤活性[32]。FGFR4抑制劑Ionis-FGFR4Rx(NCT02476019)和FGF-401(NCT02325739)正處于初期臨床試驗階段，期待臨床效果結論。

2.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過其下游效應物的磷酸化來調節細胞的生長和代謝。體外和體內研究[33]證實了mTOR通路在調節HCC的發生和發展中均起到了關鍵作用。因此，mTOR抑制劑被認為具有抗HCC作用。體外小鼠研究[34]證實，mTOR抑制劑依維莫司可抑制腫瘤生長。一線治療肝癌失敗的進展期肝癌臨床試驗(Ⅲ期)[35]結果表明，依維莫司對HCC具有可接受的耐受性，并顯示出初步臨床活性(NCT00390195)。

3 分子靶向聯合免疫治療HCC

HCC的發生、發展除了與新血管的生成密切相關外，腫瘤細胞的“免疫逃脫”機制在其中也扮演著重要的角色。抗血管生成和免疫檢查點抑制都是抗HCC治療的重要組成部分。已有大量研究證實二者聯合方案優于單方案療效，可顯著增加HCC患者的臨床獲益。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(“T+A”組合)是抗血管生成藥物聯合程序性死亡配體1(PD-L1)治療HCC的組合典范，是第一個超越索拉非尼療效的聯合方案，目前已被FDA批準用于晚期HCC一線治療。一項大型臨床試驗[36]對既往未接受過系統治療的晚期HCC患者分別予以“T+A”組合和索拉非尼治療，結果顯示“T+A”組1年生存率為67.2%，索拉非尼組1年生存率為54.6%；“T+A”組mPFS較索拉非尼組延長了2.5個月。

帕博利珠單抗是一種可以阻斷程序性死亡受體1(PD-1)免疫逃逸通路的高選擇性人源化單克隆IgG。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗被稱之為“可樂”組合，Finn等[37]研究發現，對不可切除的HCC患者予以“可樂”組合聯合治療，患者的mOS可延長至22個月，且未發現新的不良反應或毒性；較侖伐替尼單藥治療明顯改善了患者的生存期，且未產生新的副作用。“可樂”組合作為晚期HCC二線治療已被寫入我國2020年中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肝癌診療指南[24]。

納武利尤單抗是一種完全人源性抗PD-1的IgG4單克隆抗體，可增強效應T淋巴細胞的活性，是FDA第一個批準用于HCC患者的PD-1抑制劑。伊匹木單抗是一種人源化IgG1抗CTLA-4單克隆抗體。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗“雙免疫”聯合治療方案作為晚期HCC二線治療(Ⅲ級專家推薦)于2020年首次被寫入我國CSCO肝癌指南[24]。2020年，納武利尤單抗聯合卡博替尼及伊匹木單抗(雙重和三重聯合)的研究[38]發布階段性結果:三重聯合組ORR較雙重聯合組升高(26% vs 17%)；三重聯合組疾病控制率較雙重聯合組亦有所升高(83% vs 81%)；三重聯合組mPFS較雙重聯合組延長了1.3個月，目前研究仍在進行中(NCT01658878)，但已顯現出延緩患者生存期的優勢。

此外，卡博替尼聯合阿替利珠單抗對比索拉非尼療效和安全性的評估正在開展Ⅲ期臨床試驗(NCT03755791)，瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗研究正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT03347292)，瑞戈非尼聯合avelumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03475953)、卡博替尼聯合納武利尤單抗研究(NCT03299946)、卡博替尼聯合durvalumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03539822)、瑞戈非尼聯合durvalumab研究(NCT02572687)等均處于不同階段臨床試驗，一些臨床試驗的階段性成果已經表現出令人驚喜的結果，有望為患者帶來更多治療方案選項。

4 分子靶向聯合局部微創治療

經肝動脈化療栓塞術(TACE)是BCLC B期HCC患者的首選治療方式[39]。Kudo等[40]對晚期HCC患者分別予以索拉非尼聯合TACE和TACE單獨治療，發現聯合方案組mPFS較TACE單獨治療組延長約1年；聯合治療組的中位無治療進展期較TACE單獨治療組延長約6個月；聯合治療組1年和2年生存率均明顯高于TACE單獨治療組(96.2% vs 77.2%；82.7% vs 64.6%)。對于高復發風險的HCC患者，TACE可降低腫瘤復發，有研究[41]比較了侖伐替尼聯合TACE與單獨TACE作為HCC切除術后高復發風險患者輔助治療的有效性和安全性，結果發現聯合方案組無疾病生存期較TACE單方案組延長了4個月。由此可見，侖伐替尼聯合TACE可延長高復發風險HCC患者生存期。

發生肝內轉移或門靜脈癌栓的晚期HCC患者已喪失了根治的機會，靶向治療是最常用的治療方式之一，但單方案治療效果差強人意。一項隨機、開放式臨床試驗[42]對我國5所醫院的247例伴有門靜脈侵犯的HCC患者，分別予以索拉非尼聯合肝動脈灌注化療(FOLFOX)方案和索拉非尼單方案治療，發現聯合方案組mOS較索拉非尼單方案組延長了約1倍；聯合方案組的應答率也顯著高于單方案組(40.8% vs 2.46%)；聯合方案組mPFS延長了約5個月。由此可見，靶向聯合肝動脈灌注化療可改善晚期HCC患者的生存期。

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是不適合手術切除的BCLC 0或A期HCC患者的標準治療方案[39]。 Feng等[43]對RFA聯合索拉非尼治療BCLC 0～B1期HCC患者療效進行觀察，發現聯合方案組1、2、3年累積復發率明顯低于RFA單方案組(40.5% vs 62.8%；62.9% vs 85.4%；74.5% vs 92.7%)；聯合方案組1、2、3、4年的OS明顯高于RFA單方案組(85.6% vs 80.7%；64% vs 47.2%；58.7% vs 30.9%；50.3% vs 30.9%)。因此，RFA聯合抗血管生成藥物治療可顯著改善早期HCC患者生存預后。

5 小結

HCC的治療難度高，一方面來源于致病因素復雜且多為多病因混合致病，導致發病機制錯綜復雜；另一方面是因肝臟自身發病隱匿的特點和患者個體間異質性，往往發現時大多已喪失了根治機會。HCC分子靶向治療的探索和發展為中晚期HCC患者帶來了生命的曙光，也為實現HCC精準治療奠定了基礎。近年來分子靶向、免疫、介入、消融等多學科聯合治療為患者帶來了更多的的臨床獲益。因此，探索HCC單病種個體化多學科精準治療方案是未來進一步努力的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張寧寧負責收集數據，資料分析，撰寫論文；陸偉負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。