椎體成形球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗設(shè)計思考

阿茹罕 張家振 翟豹 李錚 劉斌 郭亞娟 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要：目的：探討如何通過臨床試驗途徑提供充分合理的臨床試驗證據(jù)評價椎體成形球囊擴張導(dǎo)管的安全性和有效性。方法：通過搜集查閱相關(guān)領(lǐng)域臨床文獻，國家行業(yè)標準、指導(dǎo)原則以及已上市產(chǎn)品臨床表現(xiàn)等，探索合理的臨床試驗方案及評價體系。結(jié)果：對于椎體成形球囊擴張導(dǎo)管的臨床試驗而言，易產(chǎn)生分歧的內(nèi)容可能包括試驗?zāi)康?、臨床試驗設(shè)計類型、納入與排出標準、臨床試驗評價指標和判定標準以及臨床試驗觀察時間等方面，從而增加了臨床試驗設(shè)計難度。結(jié)論：臨床試驗申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中的風(fēng)險評估結(jié)果，明確臨床試驗?zāi)康?，從而制定出科學(xué)有效的臨床試驗方案，以確保產(chǎn)品的安全性和有效性。

截至2019年年底，我國65歲及以上人口數(shù)超過1.7萬人，占總?cè)丝诘?2.6%，該比例比上一年度增加了0.7%，人口老齡化正在給我國社會發(fā)展帶來新的挑戰(zhàn)（見圖1）[1]。隨著我國進入老齡化社會，骨質(zhì)疏松如同高血壓、糖尿病一樣，發(fā)病率和患病率都大大提高。骨折是骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的最嚴重的后果，其中以椎體骨折的發(fā)病率最高。骨質(zhì)疏松引起的椎體壓縮骨折會引發(fā)頑固性腰背痛和脊柱后凸畸形等，甚至出現(xiàn)椎體遠處疼痛，嚴重地影響了老年人的生活品質(zhì)。

圖1.1982年至2019年我國65歲以上人口比重[1]

治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（Osteoporotic Vertebral Compression Fractures，OVCF）的最佳方法是微創(chuàng)手術(shù)，又分為經(jīng)皮椎體成形術(shù)（Percutaneous Vertebro Plasty，PVP）和椎體后凸成形術(shù)（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）[2]。PKP是在PVP的基礎(chǔ)上，利用一個可擴張的球囊型手術(shù)工具，撐開傷椎，形成空腔，再將骨水泥注入空腔，從而強化椎體，同時達到恢復(fù)椎體一定高度的目的。PKP手術(shù)因為球囊型工具的引入，不僅可以減少骨水泥滲漏，同時也能恢復(fù)椎體高度，矯正脊柱后凸畸形。

PKP手術(shù)中椎體成形球囊擴張導(dǎo)管是核心，直接影響手術(shù)的成敗，因此椎體成形球囊擴張導(dǎo)管產(chǎn)品的臨床使用效果的好壞在論證產(chǎn)品的安全性和有效性環(huán)節(jié)尤為重要。椎體成形球囊擴張導(dǎo)管（簡稱椎體球囊）作為三類高風(fēng)險醫(yī)療器械，按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的要求，注冊時應(yīng)當通過臨床試驗評價其安全性和有效性。但是若能通過等通性論證，分析評價同品種醫(yī)療器械的臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)，從而證明擬上市醫(yī)療器械安全性和有效性的，也可免于開展擬上市醫(yī)療器械自身的臨床試驗。

本文主要對預(yù)期在中國境內(nèi)開展臨床試驗的椎體球囊產(chǎn)品的臨床試驗資料展開討論，重點關(guān)注適用范圍和禁忌證、臨床試驗設(shè)計類型、納入與排出標準、臨床試驗評價指標及判定標準等內(nèi)容，探討如何進行科學(xué)的臨床試驗驗證。

1.椎體球囊臨床試驗設(shè)計要點

1.1 臨床試驗總體要求

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，醫(yī)療器械臨床試驗是擬申請注冊的醫(yī)療器械在經(jīng)資質(zhì)認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，確認或者驗證其在正常使用條件下的安全性和有效性的過程。欲在中國境內(nèi)開展的臨床試驗均應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。

1.2 試驗?zāi)康?/h3>

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》，醫(yī)療器械臨床評價的目的即為申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息確認產(chǎn)品預(yù)期使用要求或者適用范圍的過程。申辦者在設(shè)計臨床試驗方案時，首先應(yīng)當確定臨床試驗?zāi)康模M而確保其科學(xué)性及可行性。

椎體球囊作為PKP的主要和關(guān)鍵工具，用于經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)，通過球囊擴張在傷椎處建立骨水泥注入空腔。區(qū)別于其他植入類囊袋產(chǎn)品，此類產(chǎn)品作為手術(shù)工具僅在手術(shù)過程中短期使用，不可在患者體內(nèi)長期植入。使用相關(guān)手術(shù)工具進行手術(shù)時，首先應(yīng)關(guān)注患者是否存在對手術(shù)器械或植入物有已知嚴重過敏反應(yīng)、出血性疾病或可能增加出血可能性的治療以及椎體感染或存在未控制的全身感染等情形，存在上述情形則不應(yīng)使用椎體球囊開展PKP手術(shù)。除此之外，存在以下情形的患者通常情況下也不適宜開展PKP手術(shù)，包括：①穩(wěn)定性骨折無癥狀者；②脊柱骨折或腫瘤進入硬膜外腔造成椎管容積變小者；③嚴重的椎體骨折、椎體高度丟失70%以上，較難以治療者；④與椎體壓縮骨折無關(guān)的神經(jīng)壓迫引起的根性痛的患者；⑤需同時治療3個以上節(jié)段者；⑥胸腰椎爆裂骨折者；⑦椎弓根骨折患者等[2-4]。申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點慎重選擇適用范圍和禁忌證，確定試驗納入與排出標準以及觀察指標等內(nèi)容，制定科學(xué)合理的臨床試驗方案。

推薦研究人員在開展臨床試驗前，充分進行風(fēng)險分析，根據(jù)風(fēng)險收益分析結(jié)果制定臨床試驗方案。例如，有文獻提出，將“手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險評估簡易量表”納入研究，術(shù)前嚴格掌握好手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證，充分做好術(shù)前檢查、評估以及預(yù)防和控制工作，對高風(fēng)險患者實施科學(xué)有效的基礎(chǔ)治療，提高圍手術(shù)期的治療和護理質(zhì)量，從而避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)[5]。

1.3 臨床試驗設(shè)計類型

申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特點選擇合適的臨床試驗類型。通常推薦選擇具有良好對照的前瞻性隨機對照臨床試驗，從而確保試驗結(jié)果具有可比性，保證試驗結(jié)果客觀真實。申辦者如果采用其他臨床試驗類型，例如單組目標值方法，還應(yīng)提供充分的理由解釋試驗結(jié)果的客觀性和可靠性[6]。

對于全新設(shè)計的椎體球囊注冊臨床試驗，推薦通過隨機對照試驗評價其臨床使用效果。但對于設(shè)計成熟、使用廣泛的產(chǎn)品，從倫理和可行性角度分析，再納入更多的“試驗對照組”開展隨機對照試驗似乎存在一定的局限性。因此，對于常規(guī)的椎體球囊而言，接受單組目標值試驗結(jié)果具有一定的臨床意義。單組目標值法，即通過比較試驗組治療效果及設(shè)計臨床試驗時設(shè)立的一個預(yù)期目標值，評價試驗效果[7]。該預(yù)期目標值通常是從大量歷史數(shù)據(jù)（如文獻資料或歷史記錄）中獲得，作為替代指標或臨床終點，被廣泛認可用于評價醫(yī)療器械安全性、有效性的一系列性能標準[8]。由此可見，單組目標值試驗表面上在臨床試驗過程中似乎未定義對照組，但實際上并非沒有對照，其對照組其實就是“大量歷史數(shù)據(jù)”。因此，對于成熟設(shè)計產(chǎn)品單組目標值方法較為可行。

1.4 入選標準、排除標準以及退出標準

申辦者需綜合考慮手術(shù)器械、手術(shù)風(fēng)險及效果、使用者經(jīng)驗和患者病情發(fā)展等因素，同時出于對患者保護的需求，制定椎體球囊的入選標準、排除標準以及退出標準。

1.4.1 入選標準

入選標準建議從年齡、骨骼情況、病因等方面進行考慮，同時還應(yīng)讓受試者充分知情并簽署知情同意書。

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，骨質(zhì)疏松患者主要是60歲以上的老年人以及絕經(jīng)后婦女，其中以脊柱壓縮性骨折發(fā)病率最高[2,9]。綜合考慮倫理等因素，推薦的試驗?zāi)挲g范圍通常為50～80歲，性別不限[10-12]。

根據(jù)椎體球囊適用范圍和禁忌證，患者應(yīng)為疼痛性骨質(zhì)疏松椎體壓縮骨折，即骨密度提示存在骨量丟失或骨質(zhì)疏松（DXA骨密度t值≤-2.5），主訴有明顯的腰背部疼痛，無神經(jīng)壓迫癥狀[9]；有明確責(zé)任節(jié)段（即體格檢查提示病變部位與影像學(xué)檢查確定的節(jié)段一致）。

病因通常為骨質(zhì)疏松性壓縮骨折[13]。OVCF通常發(fā)生在較為固定的胸椎和較為靈活的腰椎之間，也就是T12和L1的位置，一般是由前屈傷力造成椎體前半部（前柱）壓縮，脊椎后部的椎弓（后柱）正常，少數(shù)有牽拉傷力損傷。椎體通常楔形變，是脊柱骨折中較多見的損傷類型。骨折通常會表現(xiàn)為胸椎后凸的增加及腰椎前凸的減小，發(fā)生腰椎后凸畸形。

根據(jù)中國知網(wǎng)分析相關(guān)產(chǎn)品的關(guān)注度數(shù)據(jù)（見圖2），雖然有研究人員對PKP用于胸腰椎爆裂骨折、脊柱骨腫瘤的治療的可行性及治療效果展開研究，但PKP的主要優(yōu)勢依然是用于治療骨質(zhì)疏松性壓縮骨折。

圖2.截至2020年6月中國知網(wǎng)椎體后凸成形術(shù)相關(guān)學(xué)術(shù)關(guān)注度分布情況（注：圖片來自于中國知網(wǎng)）

此外，美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會（American Association of Neurological Surgeons，AANS）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，PKP用于治療骨質(zhì)疏松的椎體壓縮性骨折時，其并發(fā)癥發(fā)生率估計不足2%，而對于與腫瘤相關(guān)的惡性椎體壓縮性骨折，其并發(fā)癥發(fā)生率高達10%[14]。綜合產(chǎn)品風(fēng)險收益，建議將OVCF作為病因予以限定。

1.4.2 排除標準

經(jīng)過相關(guān)產(chǎn)品的臨床使用經(jīng)驗，開展臨床試驗時建議將以下內(nèi)容納入與排除標準[15-17]。包括：椎體后壁不完整患者；因神經(jīng)受壓而導(dǎo)致的腰背痛及相應(yīng)神經(jīng)癥狀；椎體感染或存在未控制的全身感染；高能量損傷所致創(chuàng)傷性椎體骨折，椎體后壁破壞廣泛，較大范圍不完整、后方韌帶復(fù)合體損傷者。此外伴有精神疾病或老年癡呆患者，或有手術(shù)禁忌者也不應(yīng)開展相關(guān)臨床試驗。對于受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性，如患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎患者，篩選前30d內(nèi)參加了其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗或拒絕簽署知情同意書，也不應(yīng)納入相關(guān)臨床試驗中。上述情況均有可能增加手術(shù)風(fēng)險，從而增加試驗結(jié)果的不確定性。

1.4.3 受試者退出標準及退出受試者的處理

受試者退出臨床試驗應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定操作。退出受試者應(yīng)盡可能記錄最后一次隨訪情況，包括生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等，以及試驗終止時間和退出原因等信息。

1.5 臨床試驗評價指標及判定標準

1.5.1 主要評價指標

與PVP相比，PKP除了可以低壓灌注骨水泥從而降低骨水泥滲漏率，同時還可以恢復(fù)椎體高度，矯正后凸畸形[18]。因此，在入選患者時應(yīng)考慮患者術(shù)后椎體高度和矢狀位角度的恢復(fù)情況。如果能夠恢復(fù)，需制定一個預(yù)期目標。如果椎體高度及矢狀位角度恢復(fù)效果不理想，或者術(shù)前術(shù)后椎體高度及矢狀位角度變化不明顯，那么就應(yīng)該評估采用PKP的可行性及必要性。畢竟PKP手術(shù)費用要比PVP高，從風(fēng)險收益角度以及患者負擔(dān)角度都是得不償失。

對于椎體球囊臨床試驗，推薦使用術(shù)后6個月的有效率作為主要評價指標[19]。通過分析已上市產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)，認為能夠同時滿足以下要求視為“產(chǎn)品有效”，包括影像學(xué)和疼痛緩解兩方面，即：影像學(xué)方面，椎體矢狀位Cobb角矯正率達到30%，術(shù)后傷椎前緣高度比值達到80%；疼痛緩解方面術(shù)后VAS評分應(yīng)≤2分[20-23]。此外作為PKP和PVP最主要的差異，引入椎體球囊后還應(yīng)實現(xiàn)無骨水泥滲漏[15]。

影像學(xué)評價包括矢狀位Cobb角矯正率和傷椎前緣高度比值兩方面的評價。其中，矢狀位Cobb角矯正率定義為公式（1）[24]。

疼痛評價最常見的方法是采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評估，共計10分，分值越高，患者疼痛程度越重，反之則越輕。通過評估VAS分值的減小程度，評價疼痛緩解程度。

對于單組目標值而言，主要評價指標的制定上申辦者應(yīng)該考慮以下幾點：①參考同類產(chǎn)品的歷史研究結(jié)果。這就需要申辦者進行大量的相關(guān)研究工作。②盡量選擇客觀的主要評價指標。單組目標值試驗由于不采用盲法，很難避免研究者的主觀因素的影響，因此應(yīng)盡可能采用客觀指標作為主要評價指標。③提高試驗質(zhì)量控制。由于單組目標值試驗本身的缺陷，在實施過程中應(yīng)注意客觀性，通過設(shè)置合理的隨訪計劃，保留病例篩選記錄等方式，盡可能減少失訪，提高試驗質(zhì)量[7]。④確保主要評價指標觀察的完整性。

1.5.2 次要評價指標

次要評價指標用于綜合評價臨床試驗效果，通常包括患者術(shù)后腰背部疼痛及功能狀態(tài)、手術(shù)時間、是否存在穿刺相關(guān)神經(jīng)和脊髓損傷、患者術(shù)中生命體征波動情況、止痛藥物服用情況等。其中患者術(shù)后腰背部疼痛及功能狀態(tài)通常采用Oswestry功能障礙指數(shù)（Oswestry Disability Index，ODI）進行評價。

1.6 臨床試驗觀察時間

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得。為了能更好地觀察患者手術(shù)效果，建議椎體球囊臨床試驗隨訪時間至少應(yīng)為6個月，同時可根據(jù)臨床試驗?zāi)康募搬t(yī)療器械實際情況適當延長。臨床試驗期間應(yīng)設(shè)置若干個觀察點。椎體球囊作為經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)的關(guān)鍵工具，為了對比術(shù)前和術(shù)后的治療效果，相關(guān)觀察指標的對比至少應(yīng)包括術(shù)前、術(shù)后即刻以及術(shù)后1個月、3個月、6個月隨訪的各個觀察點之間的對比。

1.7 對照產(chǎn)品的選擇

選擇開展隨機對照臨床試驗時，選擇的對照組產(chǎn)品應(yīng)在材料、設(shè)計、適應(yīng)證等方面具有可比性，同時應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的一種已上市產(chǎn)品作為臨床試驗對照產(chǎn)品。若是選擇單組目標值方法，應(yīng)論證目標值確定的合理性。

1.8 樣本量的估算

通常根據(jù)臨床試驗的主要評價指標估算樣本量。樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計算方法需在臨床試驗方案中予以說明。

提供所選樣本量足以評價所申報產(chǎn)品有效性的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，至少包括以下內(nèi)容：對照組與試驗組主要評價指標下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、檢驗界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計算公式等。

1.9 其他

產(chǎn)品說明書作為使用者和患者了解產(chǎn)品的重要渠道，除應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求外，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)臨床試驗研究結(jié)果規(guī)范說明書的適用范圍和適應(yīng)證、禁忌證以及使用注意事項等信息。

2.小結(jié)

近幾年P(guān)KP的學(xué)術(shù)關(guān)注度呈逐年增加的趨勢，以中國知網(wǎng)相關(guān)文獻的數(shù)量為例，相較于2009年文獻數(shù)量呈翻倍增長態(tài)勢（見圖3）。其中相關(guān)研究的研究者已不再局限于大城市醫(yī)院，還包括各地級市和縣級醫(yī)院，可見該術(shù)式已逐漸得到推廣。

圖3.中國知網(wǎng)中椎體后凸成形術(shù)學(xué)術(shù)關(guān)注度

臨床評價作為醫(yī)療器械開發(fā)使用全生命周期的一個環(huán)節(jié)，是證明產(chǎn)品在其預(yù)期適用范圍內(nèi)使用的安全性和有效性的重要手段。無論是通過自身臨床試驗數(shù)據(jù)，還是通過同品種醫(yī)療器械對比分析途徑進行臨床分析評價時，產(chǎn)品適應(yīng)證的選擇、患者納入與排出標準以及觀察指標的確定等均應(yīng)得到充分的關(guān)注。對于臨床試驗而言，臨床試驗申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身使用特點，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中的風(fēng)險評估結(jié)果，量身定制科學(xué)合理的臨床試驗方案，從而評價擬上市產(chǎn)品的安全性和有效性。