2 型糖尿病的發(fā)病年齡與男性遲發(fā)性性腺功能減退癥相關(guān)性分析

趙 蕾 袁明霞 李如強

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100050

2 型糖尿病患者發(fā)病年齡逐漸出現(xiàn)年輕化，2 型糖尿病在兒童、少年、青年中的發(fā)病率越來越高，國外將初診年齡＜40 歲的定義為“早發(fā)2 型糖尿病”[1]。國際糖尿病聯(lián)合會流行病學(xué)的研究報告[2-3]表明，早發(fā)2 型糖尿病在世界大多數(shù)地區(qū)的發(fā)病率持續(xù)上升，2013 年全世界約有600 萬20～39 歲的青年確診2 型糖尿病，占2 型糖尿病成人總數(shù)的16%。早發(fā)2 型糖尿病患者病程較長，其并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展將會更嚴重，與之相關(guān)的死亡率更高[4]。性腺功能減退是2 型糖尿病患者較常見的并發(fā)癥，但對于不同年齡糖尿病患者的性腺功能減退研究資料有限。本研究分析2 型糖尿病不同發(fā)病年齡患者的臨床代謝相關(guān)指標的差異，以及其與男性性腺功能的相關(guān)性，為減少糖尿病患者發(fā)生男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（late onset hypogonadism in male，LOH）提供早期新的預(yù)防措施和目標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2020 年3 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院住院的2 型糖尿病男性患者120 例，分為早發(fā)組（發(fā)病年齡＜40 歲）54 例，晚發(fā)組（發(fā)病年齡≥40 歲）66 例。納入標準：①18～80 歲的中國男性；②診斷標準符合世界衛(wèi)生組織糖尿病的診斷標準[5]。排除標準：①病歷資料缺失；②其他可能影響糖代謝及脂代謝的內(nèi)分泌疾病；③嚴重心腦病變及肝、腎功能不全；④甲狀腺功能亢進癥；⑤急性感染或其應(yīng)激狀態(tài)，慢性胰腺炎；⑥曾接受睪酮替代治療6 個月以上；⑦其他器質(zhì)性和精神性疾患，如下丘腦或垂體病變引起的繼發(fā)性性腺功能減退、嚴重抑郁。

1.2 研究方法

收集患者2 型糖尿病病程、家族史及體重指數(shù)（body mass index，BMI）。空腹8～12 h 后于清晨抽取空腹靜脈血，分別檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（lut-einizing hormone，LH）、總睪酮、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖、空腹C肽。性激素采用免疫發(fā)光法測定，HbA1c采用乳膠增強免疫凝集抑制法，空腹血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，收縮壓、舒張壓應(yīng)用泰爾茂H5501 上臂式電子血壓計手動測量。高血壓的診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南（2010 修訂版）》[6]。LOH 診斷[7]：總睪酮＜8 nmol/L（230 ng/dl）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，偏態(tài)分布計量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。連續(xù)變量的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)系數(shù)，離散變量的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及生物學(xué)特征比較

早發(fā)組的病程短于晚發(fā)組，糖尿病家族史占比、新發(fā)糖尿病占比、BMI、收縮壓高于晚發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組舒張壓及高血壓占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料及生物學(xué)特征比較

2.2 兩組臨床生化指標比較

早發(fā)組HbA1c、空腹血糖、TG 高于晚發(fā)組，HDL-C、FSH、LH、LOH 占比均低于晚發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床生化指標比較

2.3 總睪酮水平與糖尿病患者年齡有關(guān)代謝指標的相關(guān)性分析

以總睪酮水平為因變量，以病程、體重指數(shù)、收縮壓、HbA1c、空腹血糖、TG、HDL-C 為自變量進行分析。患者血清總睪酮水平與BMI、空腹血糖、TG 呈負相關(guān)（r 或rs＜0，P ＜0.05），與HDL-C 呈正相關(guān)（rs＞0，P ＜0.05）。見表3。

表3 總睪酮水平與糖尿病患者年齡有關(guān)代謝指標的相關(guān)性分析

3 討論

早發(fā)2 型糖尿病死亡率高、并發(fā)癥多、心血管疾病危險因素多，臨床不能因為年齡而忽略早發(fā)2 型糖尿病患者的預(yù)防和治療。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)組TG、BMI 高于晚發(fā)組，HDL-C 低于晚發(fā)組，與既往研究[8-9]結(jié)論一致，肥胖可增加胰島素抵抗，高脂血癥也被認為是胰島素抵抗的早期表現(xiàn)，隨著體重的減輕胰島素的敏感性可提高。胰島素抵抗影響著2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，本研究結(jié)果顯示，早發(fā)組2 型糖尿病患者新發(fā)糖尿病比例更高，HbA1c、空腹血糖均高于晚發(fā)組，血糖控制情況較差。

本研究顯示，早發(fā)組的糖尿病家族史占比高于晚發(fā)組，可能與遺傳變異及后天的環(huán)境因素有關(guān)。既往有通過遺傳風(fēng)險評分對早發(fā)糖尿病遺傳易感因素的研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)糖尿病患者中有與β 細胞功能相關(guān)的遺傳基因變異有關(guān)，導(dǎo)致β 細胞胰島素分泌能力的下降[10]。此外，當(dāng)今社會中青年人的家庭生活和就業(yè)壓力的增加、不良的生活方式等社會學(xué)及抑郁等心理因素有關(guān)也可能是患2 型糖尿病的后天環(huán)境因素[11]。

LOH 是男性性腺功能減退的主要表現(xiàn)形式[12]，主要表現(xiàn)為性欲減退、勃起障礙、情緒波動、骨密度降低、肌肉力量減弱等[13]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，LOH 在2 型糖尿病患者的患病率明顯高于非糖尿病患者[14]，但不同年齡糖尿病患者的下丘腦-垂體-性腺軸的功能變化情況不清楚。本研究中早發(fā)組發(fā)生LOH 的比例高于晚發(fā)組，與國外研究結(jié)果一致[15-16]。LOH 的具體發(fā)病機制尚未完全清晰，但核心機制是睪酮水平的低下[17]。早發(fā)組更容易發(fā)生LOH 的機制可能為早發(fā)組較長期暴露于高血糖狀態(tài)，機體在高血糖的基礎(chǔ)上出現(xiàn)炎癥介質(zhì)增多、血管內(nèi)皮功能紊亂。炎癥介質(zhì)增多會抑制促性腺激素釋放激素和LH 的生成，導(dǎo)致睪酮水平降低，引起LOH 的發(fā)生、發(fā)展。高血糖狀態(tài)還會引起晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）的堆積。AGE 的堆積可以使血管管壁增厚，彈性降低，動脈硬化，出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂[18]。在男性患者中，血管內(nèi)皮細胞功能的紊亂與勃起功能障礙有著密切的聯(lián)系[19]。本研究結(jié)果提示空腹血糖與血清總睪酮水平呈負相關(guān)，而Stellato 等[20]的研究提示，低睪酮水平的健康人易于發(fā)生胰島素抵抗和2 型糖尿病，因此高血糖與低睪酮之間關(guān)系密切，二者相互影響形成惡性循環(huán)。

另外，本研究結(jié)果提示TG、LDL-C 與血清總睪酮水平呈負相關(guān)，而HDL-C 與總睪酮呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)論基本一致[21]，Permpongkosol 等[22]研究觀察到LOH 患者應(yīng)用雄激素替代治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者TG水平顯著降低。其發(fā)生機制可能為血脂代謝紊亂會增加脂肪組織中睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，下丘腦-垂體-性腺軸受到抑制，出現(xiàn)LH 釋放不足，直接損傷患者睪丸功能[23]，睪丸間質(zhì)細胞對LH 的刺激反應(yīng)性也出現(xiàn)下降，致LH 脈沖振幅減小及分泌障礙，睪酮分泌的晝夜節(jié)律減退甚至消失，從而導(dǎo)致血清睪酮水平下降[24]。本研究結(jié)果中早發(fā)組FSH、LH 水平低于晚發(fā)組，與以上理論一致。但本研究顯示HbA1c與總睪酮水平之間無明顯相關(guān)性，提示HbA1c可能并不是影響總睪酮的顯著預(yù)測因子，與既往其他研究結(jié)果不同[25]。

本研究也存在一些不足：首先，本研究樣本量較少，可能會限制檢測差異的能力。其次，研究時間較短，無法將早發(fā)組中可能影響LOH 的心血管等其他因素分離出來，可長期隨訪進一步研究。

綜上所述，本研究提示2 型糖尿病患者的發(fā)病年齡及相關(guān)指標與LOH 相關(guān)。因此早期進行積極的控制飲食、減輕體重、規(guī)律運動等措施，延緩糖尿病患者的發(fā)病年齡，降低臨床代謝指標，對于預(yù)防LOH 有著重要意義。