人乳頭瘤病毒多重感染特點(diǎn)及其與宮頸病變的關(guān)系

王梓慈 陳曉靜 陳金嬌 范良生 王 薇 肖海群

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州 510120

宮頸癌是全球第四大女性常見的惡性腫瘤[1-2]。高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）持續(xù)感染是宮頸癌的首要病因，如果不加干預(yù)可進(jìn)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）甚至是宮頸癌[3-4]。根據(jù)HPV 感染的型別及數(shù)目，可將HPV 感染分為單一感染和多重感染，其中HPV 多重感染是指患者同時(shí)感染兩種或兩種以上的HPV 型別[5]。近年來HPV 的多重感染與宮頸病變的關(guān)系仍存在爭議。除此以外，HPV 感染類型還伴隨地域分布而呈現(xiàn)不同特點(diǎn)[6-7]，了解HPV 多重感染及其與宮頸病變的特點(diǎn)可為該地區(qū)疾病的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2020 年1 月就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）并有宮頸組織病理診斷結(jié)果的，病歷資料及HPV 分型檢查齊全患者的臨床資料，排除伴有免疫系統(tǒng)疾病、慢性消耗性疾病及器官移植術(shù)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意。將CIN 進(jìn)行二級分類，可劃分為CIN Ⅰ和CIN Ⅱ～Ⅲ[8]，宮頸炎患者則為上皮全層未見異型性細(xì)胞。按不同病理診斷，分為宮頸炎組（107 例）、CIN Ⅰ組（364 例），CIN Ⅱ～Ⅲ組（447 例），宮頸癌組（257 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 病理學(xué)檢查 將宮頸管搔刮術(shù)、陰道鏡宮頸活檢術(shù)、宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）或冷刀錐切術(shù)以及全子宮切除術(shù)后的各項(xiàng)組織學(xué)診斷取最高級別作為最終病理診斷結(jié)果并由我院2 位以上病理科高年資醫(yī)生審閱。

1.2.2 HPV 亞型檢測 HPV 檢測采用潮州凱普生物人乳頭狀瘤病毒分型試劑盒和系統(tǒng)，可檢測出21 種HPV 型別，包括15 種高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68 和6 種低危型：HPV 6、11、42、43、44、CP8304。

1.3 觀察指標(biāo)

比較不同病理分型患者的HPV 多重感染病例數(shù)、年齡分布特點(diǎn)、感染型別及形式特點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 和GraphPad Prism 8.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和表格制作，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，兩兩比較采用Bonferroni 校正。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸病變中HPV 多重感染情況

1175 例患者中，HPV 多重感染291 例（24.77%）。不同病理分型多重感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。CIN Ⅰ組、CIN Ⅱ～Ⅲ組HPV 多重感染發(fā)生率高于宮頸炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.008）；宮頸癌組HPV 多重感染發(fā)生率低于CIN Ⅰ組、CINⅡ～Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.008）。見表1。

表1 宮頸病變中HPV 多重感染情況[例（%）]

2.2 不同宮頸病變中HPV 多重感染的年齡分布特點(diǎn)

HPV 多重感染以30 歲以下人群居多且以CINⅠ組為主。30 歲以后人群的HPV 多重感染以CIN Ⅱ～Ⅲ為主，同時(shí)CIN Ⅱ～Ⅲ組各年齡段的感染率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.437，P ＜0.05）。見表2。

表2 不同宮頸病變中HPV 多重感染的年齡分布特點(diǎn)[例（%）]

2.3 不同宮頸病變HPV 多重感染的特點(diǎn)

2.3.1 不同宮頸病變HPV 檢出情況 HPV 型別檢出率最高的前3 種亞型均屬高危型，分別為HPV16、52 和58；而低危型HPV 中，以HPV6、11、CP8304 常見。宮頸炎組中多重感染檢出率以HPV58 最高，CIN Ⅰ組中以HPV52 多見，而CIN Ⅱ～Ⅲ組和宮頸癌組中均以HPV16 為主。見表3。

表3 不同宮頸病變HPV 檢出情況[例（%）]

2.3.2 不同宮頸病變HPV 多重感染形式特點(diǎn) 不同宮頸病變中均以高危HPV 混合其他型別感染為主（簡稱“高危混合型”），包括高危與高危HPV 的混合感染和高危與低危HPV 的混合感染。對HPV 感染的種類數(shù)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)不同宮頸病變組中均以二重感染的比例最高。見表4。

表4 不同宮頸病變HPV 多重感染的形式特點(diǎn)[例（%）]

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年將近有4.8 萬女性死于宮頸癌[9-10]。高危型HPV 持續(xù)感染與宮頸癌變密切相關(guān)[11]，而低危型HPV則多見于生殖器疣等良性病變[12-13]。

研究[14-16]顯示，HPV 多重感染在我國的陽性率為3%～40%。目前，關(guān)于HPV 多重感染與宮頸病變的關(guān)系學(xué)術(shù)上仍未達(dá)成統(tǒng)一意見。有學(xué)者認(rèn)為HPV 多重感染與宮頸病變進(jìn)展有關(guān)[17-21]，但也有學(xué)者指出HPV多重感染與宮頸病變不具有相關(guān)性[22-23]。本研究結(jié)果顯示，HPV 多重感染發(fā)生率為24.77%，CIN Ⅰ組、CINⅡ～Ⅲ組HPV 多重感染發(fā)生率高于宮頸炎組（P ＜0.05）。但本研究有樣本數(shù)量有限，后續(xù)還需開展大規(guī)模的多中心流行病學(xué)調(diào)查，以更全面了解HPV 多重感染與宮頸病變的關(guān)系。

HPV 感染與年齡相關(guān)，是促進(jìn)宮頸病變進(jìn)展的重要因素之一，多重感染在不同年齡呈現(xiàn)出不同特點(diǎn)[24]。李琳等[25]結(jié)果顯示，多重感染在＜20 歲和＞50 歲的人群中出現(xiàn)高峰，可能與相應(yīng)年齡段性活躍程度以及機(jī)體免疫力和體內(nèi)激素水平變化有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HPV 多重感染率在30 歲以下（39.81%）人群高發(fā)，結(jié)果與本研究較為一致。同時(shí)各年齡段CIN 患者的HPV 多重感染率更高。

HPV 患病率和型別在全球各國分布均有差異，但HPV16、52、58 最常見[26]。本研究結(jié)果顯示，多重感染患者中以HPV16、52、58 為主，其中HPV16 是最主要型別，在CIN Ⅱ～Ⅲ型和宮頸癌中檢出率最高。Biryukov 等[27]發(fā)現(xiàn)HPV16 更容易黏附于宮頸上皮細(xì)胞表面從而進(jìn)入細(xì)胞，可能是相比于其他型別感染高發(fā)的原因。本研究結(jié)果顯示，多重感染以高危混合型為主，進(jìn)一步提示對于HPV16、52、58 型的混合感染在臨床治療上應(yīng)引起重視。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)HPV 多重感染與宮頸癌前病變進(jìn)展相關(guān)，對于30 歲以下人群及合并HPV16、52、58 型多重感染的患者應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)防治，日后可加強(qiáng)相關(guān)HPV 型別的篩查及疫苗接種的普及。