基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療膜性腎病用藥規(guī)律研究

王如夢 趙明明 余 怡 常美瑩 馬思佳 張 昱

中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科，北京 100091

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是成年人特發(fā)性腎病綜合征最常見的類型，其病理特征為腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚，約1/3 的患者能夠自發(fā)性緩解（全部和部分），約49%的患者會在10 年后發(fā)展為終末期腎衰竭[1-2]。目前尚無特定療效藥，主要使用激素加免疫抑制劑或細胞毒性藥物，但是副作用大，復發(fā)率高，經(jīng)濟負擔重[3]。近些年，中醫(yī)藥對MN 的治療取得了一定的療效，可改善患者癥狀，減輕激素引起的不良反應，提高生活質(zhì)量。因此，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)近20 年中醫(yī)藥治療MN 的用藥規(guī)律，為臨床治療MN 提供新思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在中國知網(wǎng)的高級檢索中以“膜性腎病”O(jiān)R“特發(fā)性膜性腎病”AND“中醫(yī)藥”為主題詞收集中藥復方治療MN 的文獻，發(fā)表文獻的時間限定在2000 年1 月至2020 年9 月，共檢索到相關文獻225 條。

1.2 納入標準

中藥組方治療MN 的臨床研究、名家醫(yī)案；文獻方劑中含有明確的藥物組成；中藥劑型為湯劑或顆粒。

1.3 排除標準

繼發(fā)性MN（如乙肝相關性MN、狼瘡性MN、高血壓性MN 等）；重復文獻；綜述、理論探討、meta 分析，以及動物、細胞實驗文獻；中成藥或者藥物組成不明確的文獻。

1.4 處方篩選及藥名規(guī)范

根據(jù)上述納排標準，在225 篇文獻中共篩選出72 篇符合要求的相關文獻，包含72 首方劑、118 味中藥。參照全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》第9 版[4]以及《中華人民共和國藥典》2020 年版[5]對中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)等進行規(guī)范化，如“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”、“廣木香”統(tǒng)一為“木香”、“大力子”統(tǒng)一為“牛蒡子”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運用SPSS Modeler 18.0 對納入的中藥進行可視化網(wǎng)絡分析，并通過Apriori 算法進行關聯(lián)規(guī)則分析，利用SPSS Statistics 21.0 對高頻藥物進行聚類分析[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析

對篩選得到的72 首方劑進行用藥頻次統(tǒng)計，共包含116 味中藥（其中藤梨根、薺菜花未被《中藥學》以及《中華人民共和國藥典》收錄，故不予納入），獲得用藥頻次≥10 次的高頻中藥26 味，其中前5 位藥物是黃芪、茯苓、丹參、白術(shù)、當歸。見表1。

表1 中藥處方治療膜性腎病使用頻次≥10 次的藥物

2.2 四氣五味及藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

藥物四氣總頻次為176 次，其中溫性藥物所占比例最高，為37.5%，其次是寒性和平性藥物，分別為33.5%、22.2%，見表2。藥物五味總頻次為284 次，其中甘性藥物使用最多，為87 次，其次是苦性和辛性藥物，分別為78、73 次，見表3。藥物歸經(jīng)總頻次為442 次，歸腎經(jīng)的藥物最多，其次是肺經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)，見表4。

表2 高頻藥物四氣頻數(shù)統(tǒng)計

表3 高頻藥物五味頻數(shù)統(tǒng)計

表4 高頻藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析

應用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對使用頻次≥10 次的中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，以支持度和置信度反映前項和后項的關聯(lián)關系。設置最低支持度為10%，最低置信度為80%，最大前項數(shù)為2，進行關聯(lián)規(guī)則分析。并對其進行網(wǎng)絡可視化，通過線條的粗細判斷關聯(lián)聯(lián)系的強弱，如藥對黃芪-丹參、黃芪-白術(shù)、黃芪-當歸的關系較強，且黃芪為核心藥物。見圖1。

圖1 高頻藥物網(wǎng)絡圖

2.4 聚類分析

應用SPSS Statistics 21.0 對26 味中藥（頻次≥10 次）進行系統(tǒng)聚類，提取核心藥物組合，并在核心藥物組合的基礎上進行核心組方分析，共得到4 個聚類方。見圖2。

圖2 高頻藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

MN 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可辨證歸屬為中醫(yī)學的“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇。目前MN 的中醫(yī)治療缺乏統(tǒng)一的病因病機觀、辨證分型和療效判定標準[8-9]，但就其本虛標實的病機基本達成一致，肺、脾、腎虧虛為本，水濕、瘀血、熱毒為標[10-13]。

3.1 高頻藥物及關聯(lián)規(guī)則分析

通過對72 首處方及其包含的116 味中藥進行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)臨床常用于治療MN 的中藥可分為以下幾類：健脾益氣類，包括黃芪、白術(shù)、黨參、山藥；補肝益腎類，包括山茱萸、金櫻子、芡實、淫羊藿、生地黃；利水滲濕類，包括車前子、薏苡仁、澤瀉；活血解毒類，包括水蛭、當歸、赤芍、地龍、僵蠶、紅花、牡丹皮、白花蛇舌草、丹參。可見脾腎虛損是MN 的主要內(nèi)在因素，水濕和瘀毒是重要的致病因素[14-16]。因此MN 的中醫(yī)治療應該以健脾益腎治其本，佐以化濕、祛瘀、解毒等法。

藥對中藥配伍的基本單位，也是方劑配伍最核心的組成部分[17]。關聯(lián)規(guī)則可以反映兩個變量或多個變量的某種潛在聯(lián)系[18]。本研究通過關聯(lián)規(guī)則分析對組方中可能存在的藥對組合進行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：黃芪與其他藥物有較強的關聯(lián)關系，為治療MN 的核心藥物，黃芪與當歸是治療MN 的核心藥對。兩藥是當歸補血湯的藥物組成，當歸補血湯出自李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》，方中黃芪與當歸的比例達5∶1，黃芪的大劑量使用可以培補元氣，助當歸以生血，當歸養(yǎng)血和血，得黃芪補氣而血速生，藥味雖簡，藥效頗佳。研究證實，當歸補血湯能夠減輕糖尿病腎病的腎臟炎癥，保護腎功能[19]。

3.2 中藥歸經(jīng)及四氣五味分析

在歸經(jīng)方面以腎、肺、脾以及肝經(jīng)為主。用藥藥性以溫、寒為主，體現(xiàn)了各位醫(yī)家治療MN 時寒溫并用、相互佐制、平調(diào)陰陽的治療思想。藥味以甘、苦、辛為主，體現(xiàn)了當代醫(yī)家辛苦并進、補瀉兼施的用藥特色。用藥基本符合肺脾腎虧虛為本，水濕、瘀血、熱毒為標的病機。

3.3 系統(tǒng)聚類分析

聚類分析的思想就是先將所有樣品看成n 類，然后將距離最近的兩類合成新的一類，重復進行下去直到所有樣品聚為一類[20]。通過聚類分析得到4 個聚類方。C1：金櫻子、芡實、白術(shù)、薏苡仁、丹參、益母草、白花蛇舌草。金櫻子、芡實相伍組成“水陸二仙丹”，能益腎澀精，固精縮尿；白術(shù)、薏苡仁健脾益氣，利水滲濕；丹參、益母草活血利水；白花蛇舌草清熱解毒。共奏補益脾腎、化瘀利水、清熱解毒之功，可用于MN 兼有熱毒血瘀患者的選方配伍。C2：黨參、淫羊藿、黃芪、當歸、川芎、紅花、水蛭、地龍。方中黃芪、黨參健脾益氣；淫羊藿補腎助陽，化生腎氣；川芎、紅花活血化瘀，與當歸相伍補血活血，祛瘀而不傷正；水蛭、地龍祛風通絡，活血消癥。全方共奏補脾益腎、化瘀通絡之效，用于脾腎虧虛兼有瘀血者。這與經(jīng)驗方參芪蛭龍湯治療脾腎虧虛兼有瘀血的MN 治療思路相吻合[21]。C3：生地黃、丹皮、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、車前子。該方以六味地黃湯加減組成，不過由原方中熟地換為滋陰清熱力較強的生地黃，更能反映出本方傾向于清熱的治法，山藥平補肺脾腎三臟；山茱萸補益肝腎，澀精固脫；茯苓、澤瀉、車前子利水滲濕；牡丹皮清熱涼血活血。全方共奏滋陰益腎、清熱祛濕，可用于陰虛水停、津液輸布失常、濕熱內(nèi)停之證。C4：甘草、赤芍、黃芩。全方治療濕熱偏重、兼有瘀血之證。

通過數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療MN 的用藥規(guī)律，得出了治療MN 的高頻藥物以及藥物的四氣五味、歸經(jīng)情況、核心配伍和組方規(guī)律，為臨床用藥提供一定的參考。但是尚有一些不足之處，一方面，僅對中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫進行了檢索，數(shù)據(jù)收集量較少，可能存在文獻遺漏的情況。另一方面，本文通過數(shù)據(jù)挖掘的方法進行了MN 的用藥經(jīng)驗總結(jié)，尚不能全面系統(tǒng)地詮釋當代醫(yī)家治療MN 的治療特色，后續(xù)可進行更深一步的挖掘與探討。